Złamania
Prospektywne badania kohortowe dostarczają również ważnych danych do odpowiedzi na pytanie, czy stosowanie SSRI przyczynia się do złamań po dostosowaniu do zmiennych. W kohorcie Osteoporotic Fractures in Men (MrOS), mężczyźni przyjmujący SSRI mieli ogólnie zwiększone ryzyko złamań innych niż kręgosłup. W badaniu Study of Osteoporotic Fractures (SOF), kobiety przyjmujące leki przeciwdepresyjne (SSRI i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub TCA), które były obserwowane średnio przez 4,8 roku (n = 1256) miały znacząco zwiększone ryzyko złamania biodra i złamania niezwiązanego z kręgosłupem (skorygowane względem wieku RR odpowiednio 1,48 i 2,03). Dostosowanie do depresji i innych czynników zakłócających nieco złagodziło ten efekt, ale wynik był nadal istotny dla złamań niezwiązanych z kręgosłupem, a RR obejmowało tylko 1 dla złamania biodra. Oceniając osobno SSRI i TCA sugerowano, że osoby stosujące SSRI są bardziej narażone na ryzyko złamań niż osoby stosujące TCA. SSRI hamują układ 5-HT silnie i specyficznie; TCA hamują zarówno układ 5-HT, jak i noradrenalinę, ale są mniej specyficzne i mniej silne w stosunku do 5-HT. W tym badaniu związek między złamaniem biodra a stosowaniem leków był istotny tylko w grupie stosującej TCA, prawdopodobnie z powodu małej liczby osób w grupie stosującej SSRI (n = 105 osób stosujących SSRI vs. 410 osób stosujących inne leki przeciwdepresyjne; wieloczynnikowy współczynnik zagrożenia (HR) złamaniem biodra 1,83, 95% przedział ufności (CI) 1,08-1,39 dla osób stosujących TCA; wieloczynnikowy współczynnik zagrożenia złamaniem biodra 1,54, 95% 0,62-23,82 dla osób stosujących SSRI). W kohorcie Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMOS) starsi mężczyźni i kobiety przyjmujący SSRI i obserwowani przez 5 lat mieli wyższe wskaźniki złamań w porównaniu z osobami niestosującymi tych leków (HR 2,1; 95% CI 1,3-3,4). Wśród mężczyzn i kobiet w Rotterdamie w wieku 55 lat i starszych, ryzyko złamań niekręgowych było dwukrotnie zwiększone (HR 2,35 dla osób aktualnie przyjmujących leki w porównaniu z osobami nie stosującymi tych leków, 95% CI 1,32-1,48) zarówno w przypadku osób przyjmujących TCA, jak i SSRI. W badaniu Women’s Health Initiative odnotowano zwiększone ryzyko jakiegokolwiek złamania i nieklinicznego złamania kręgosłupa u wszystkich osób stosujących leki przeciwdepresyjne, ale nie oddzielono osób stosujących SSRI od innych osób stosujących leki przeciwdepresyjne.
Związek między lekami przeciwdepresyjnymi a zwiększonym ryzykiem złamań jest również poparty kilkoma dużymi badaniami kliniczno-kontrolnymi z wykorzystaniem dużych zbiorów danych administracyjnych z Danii, Holandii, Kanady i USA. Chociaż badania bazodanowe mogą być problematyczne z powodu niemożności kontrolowania niemierzonych zmiennych (tj. obecności lub nasilenia objawów depresji), uzupełniają one rosnącą literaturę, która wspiera udział SSRIs w ryzyku złamań. Vestergaard wykazał zwiększone prawdopodobieństwo złamania biodra i jakiegokolwiek złamania u osób stosujących TCA lub SSRI (skorygowany OR 1,15-1,40 dla wszystkich leków przeciwdepresyjnych; 95% CI 0,99-1,30 dla TCA (NS) i 1,08-1,62 dla SSRI we wszystkich dawkach), podobnie jak Bolton (OR 1,45 dla osób stosujących SSRI, 95% CI 1,32-1,59). French i wsp. oceniali stosowanie leków w warunkach ambulatoryjnych wśród weteranów USA i stwierdzili dwukrotnie większą różnicę w stosowaniu leków przeciwdepresyjnych ogółem (SSRI i TCA) wśród osób ze złamaniami w porównaniu z osobami bez złamań. Abrahamsen i wsp. oceniając wiele klas leków, wykorzystując krajowe dane dotyczące recept z Danii, zidentyfikowali SSRI jako jeden z kilku środków farmakologicznych związanych z ryzykiem złamań po 60 dniach stosowania (SSRI OR 1.7, 95% CI 1,6-1,9 dla każdego złamania, OR 2,0, 95% CI 1,8-2,2 dla złamania biodra i 1,2, 95% CI 1,0-1,5 dla złamania kręgosłupa) .
Dwa badania oceniały związek SSRI z ryzykiem złamania w zależności od powinowactwa do 5-HTT . Verdel i wsp. wykorzystali holenderską bazę danych PHARMO RLS do przeprowadzenia analizy case-control leków przeciwdepresyjnych i złamań. W tym zbiorze danych, obejmującym 16 717 przypadków złamań i 61 517 kontroli, ryzyko złamania osteoporotycznego było większe wśród osób stosujących SSRI niż TCA, a szczególnie wśród osób stosujących leki przeciwdepresyjne o wysokim powinowactwie do 5-HTT w porównaniu z lekami o niskim lub średnim powinowactwie. Gagne i wsp. wykorzystali dane Medicare z dwóch stanów USA do zbadania, czy różnice w ryzyku złamań wśród starszych dorosłych można przypisać różnicom w powinowactwie SSRI do 5-HTT. W kohorcie osób stosujących leki przeciwdepresyjne, dopasowanej metodą propensity score, SSRI wykazywały największy związek z częstością złamań złożonych (biodra, kości ramiennej, miednicy i nadgarstka) (HR 1,30, 95% CI 1,12-1,52) w porównaniu z drugorzędowymi aminowymi TCA, a następnie atypowymi lekami przeciwdepresyjnymi (HR 1,12, 95% CI 0,96-1,31) i trzeciorzędowymi aminowymi TCA (HR 1,01, 95% CI 0,87-1,18). TCA z aminami drugorzędowymi mają mniejsze działanie serotoninergiczne niż TCA z aminami trzeciorzędowymi. Rygorystyczna metodologia, w tym zastosowanie zwalidowanych algorytmów do identyfikacji złamań na podstawie danych ze zgłoszeń, dopasowanie proporcjonalne w obrębie kohorty w celu uwzględnienia wpływu wskazań, dostosowanie do innych zidentyfikowanych czynników ryzyka oraz kilka analiz wrażliwości potwierdzają słuszność tych ustaleń. W analizie wrażliwości, przeprowadzonej w zależności od czasu trwania leczenia w momencie wystąpienia złamania, stwierdzono, że ryzyko złamania związane z SSRI staje się oczywiste w ciągu 90 dni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Aby ocenić, czy częstość występowania złamań była związana z uspokajającym działaniem leku jako potencjalnym wyjaśnieniem tego efektu (złamania związane z upadkami spowodowanymi uspokojeniem, a nie zmianami w BMD), badacze dokonali stratyfikacji według potencjału uspokajającego i powinowactwa do 5-HTT. Najwyższa częstość złamań wystąpiła w warstwie o niskim potencjale uspokajającym i wysokim powinowactwie do 5-HTT, co odpowiada SSRI; nie zaobserwowano jednak innych wyraźnych tendencji w warstwach powinowactwa do 5-HTT w obrębie warstw leków o średnim lub wysokim potencjale uspokajającym. Tak więc, mogą istnieć dwa różne mechanizmy przyczyniające się do ryzyka złamań – jeden we wczesnych etapach leczenia, a drugi w miarę postępu leczenia po 90 dniach .