Czynniki środowiskowe, w tym dieta, ćwiczenia, stres i toksyny, głęboko wpływają na fenotypy choroby. W tym przeglądzie przeanalizowano, w jaki sposób czynniki genetyczne i środowiskowe wpływają na chorobę Wilsona (WD), dziedziczoną autosomalnie recesywnie. WD jest spowodowana mutacjami w genie transportera miedzi ATP7B, prowadzącymi do akumulacji miedzi w wątrobie i mózgu, co skutkuje objawami wątrobowymi, neurologicznymi i psychiatrycznymi. Objawy te mogą mieć różny stopień nasilenia i mogą pojawić się w okresie od wczesnego dzieciństwa do późnej starości. Zidentyfikowano ponad 300 mutacji ATP7B powodujących chorobę, ale próby powiązania genotypu z objawami fenotypowymi nie przyniosły większych rezultatów, co skłania badaczy do poszukiwania alternatywnych mechanizmów, takich jak epigenetyka, wyjaśniających tak zróżnicowany obraz kliniczny. Co więcej, WD towarzyszą strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości w mitochondriach, potencjalnie zmieniające produkcję metabolitów, które są wymagane do epigenetycznej regulacji ekspresji genów. Warto zauważyć, że narażenie środowiskowe wpływa na regulację ekspresji genów i funkcji mitochondriów. Przedstawiamy hipotezę „wielu uderzeń” progresji WD, która zakłada, że początkowe uderzenie jest czynnikiem środowiskowym, który wpływa na ekspresję genów płodu i mechanizmy epigenetyczne, a kolejne „uderzenia” są ekspozycjami środowiskowymi, które występują u potomstwa po urodzeniu. Te uderzenia środowiskowe i kolejne zmiany w regulacji epigenetycznej mogą wpływać na akumulację miedzi i ostatecznie na fenotyp WD. Zmiany stylu życia, w tym dieta, zwiększona aktywność fizyczna, redukcja stresu i unikanie toksyn, mogą wpływać na prezentację i przebieg WD, a zatem mogą służyć jako potencjalne terapie wspomagające lub zastępcze.