Porównanie najistotniejszych parametrów PK i PD dla syldenafilu, wardenafilu i tadalafilu przedstawiono w Tabeli 1.
Wchłanianie inhibitorów PDE5
Wszystkie trzy obecnie dostępne inhibitory PDE5 są szybko wchłaniane po podaniu doustnym z podobnym czasem początku działania, a szczytowe stężenia są osiągane nieco wcześniej dla wardenafilu w porównaniu do syldenafilu i tadalafilu. Po podaniu doustnym syldenafil jest szybko wchłaniany, osiągając Cmax w ciągu 1 h (zakres: 0,5-2 h) na czczo. Czas rozpoczęcia działania wynosi zwykle od 30 min do 2 h po podaniu, chociaż opisywano przypadki rozpoczęcia działania już po 11 min od przyjęcia dawki.16 Wardenafil jest również szybko wchłaniany, a czas rozpoczęcia działania prowadzący do zakończenia stosunku wynosi zwykle od 30 min do 2 h od przyjęcia dawki, chociaż opisywano przypadki rozpoczęcia działania już po 16 min od przyjęcia. W przypadku dawki 10 mg wardenafilu odnotowano nieco dłuższe tmax (∼0,9 h) niż w przypadku dawek 20 i 40 mg (∼0,7 h).16, 17, 18 Tadalafil ma tmax wynoszące około 2 h i czas początku działania 30-120 min po podaniu, ale opisywano również czasy początku działania już po 16 min od podania.19, 20
Zgłaszane wartości Cmax po podaniu dawek terapeutycznych syldenafilu, wardenafilu i tadalafilu wynosiły odpowiednio od 127 do 560 μg/l (25-100 mg),16 9,05 μg/l do 20,9 μg/l (10-20 mg),16, 17, 18 i 378 μg/l (20 mg),16, 21.
Sildenafil i wardenafil mają ograniczoną dostępność biologiczną po podaniu doustnym, głównie z powodu rozległego metabolizmu przedukładowego w ścianie jelita i metabolizmu wątrobowego pierwszego przejścia przez CYP3A4 i (lub) CYP3A5. Średnia bezwzględna doustna dostępność biologiczna wynosi około 38-41% dla syldenafilu i 15% dla wardenafilu.22, 15, 23, 24 Wydaje się, że mniejsza i zmienna doustna dostępność biologiczna wardenafilu w porównaniu z syldenafilem jest głównym czynnikiem powodującym większą zmienność klirensu doustnego i ekspozycji ogólnoustrojowej pomiędzy badanymi i w obrębie badanego w porównaniu z syldenafilem i tadalafilem. Nie opisano bezwzględnej biodostępności tadalafilu po podaniu doustnym, ale co najmniej 36% dawki jest wchłaniane z roztworu doustnego.25
Podawanie wysokotłuszczowego posiłku nie miało istotnego wpływu na szybkość i zakres wchłaniania tadalafilu, ale zmniejszało szybkość wchłaniania syldenafilu i wardenafilu. Kiedy syldenafil przyjmowano z wysokotłuszczowym posiłkiem, tmax było opóźnione o około 1 h, Cmax zmniejszone o 29%, a AUC zmniejszone o 11%.26 Kiedy 20 mg doustnego wardenafilu podawano bezpośrednio po spożyciu wysokotłuszczowego śniadania, średnie Cmax było o 18% niższe, a mediana tmax była opóźniona o 1 h, ale nie było zmian w AUC, a względna dostępność biologiczna w porównaniu z podaniem po całonocnym poście wynosiła 101%. Pokarm nie wpływa na wchłanianie i właściwości PD tadalafilu, dlatego lek można podawać bez względu na spożycie pokarmu.27 Chociaż interpretowano to jako zaletę tadalafilu, eliminującą konieczność koordynowania czasu posiłków z aktywnością seksualną, jak dotąd nie jest jasne, czy indukowane jedzeniem zwiększenie tmax i zmniejszenie Cmax dla syldenafilu i wardenafilu ma znaczenie kliniczne.
Dystrybucja inhibitorów PDE5
Wszystkie trzy inhibitory PDE5 mają dużą objętość dystrybucji, która znacznie przekracza całkowitą objętość wody w organizmie (około 42 l), co wskazuje na dystrybucję do tkanek i prawdopodobnie wiązanie się z białkami pozanaczyniowymi. Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 105 l dla syldenafilu i 208 l dla wardenafilu.26, 28 Tadalafil ma pozorną objętość dystrybucji (V/F) wynoszącą 60-70 l.29 Znikoma ilość podanej dawki inhibitora PDE5 pojawiła się w nasieniu uczestników badania w przypadku wszystkich trzech związków, co sugeruje małe prawdopodobieństwo wystąpienia jakichkolwiek skutków u partnerów przyjmujących je pacjentów.
Wszystkie trzy inhibitory PDE5 są podobnie silnie związane z białkami osocza. Syldenafil i jego aktywny metabolit (UK-103 320) mają podobny stopień wiązania z białkami osocza (∼96%), przy czym syldenafil wiąże się z albuminą, a UK-103 320 wiąże się w przybliżeniu w równym stopniu z albuminą i α1-kwaśną glikoproteiną.30 Wardenafil wiąże się w 93-95%, w przybliżeniu w 80% z albuminą i w 11% z α1-kwaśną glikoproteiną.31 Wiązanie z białkami osocza dla tadalafilu wynosi 94%, z α1-kwaśną glikoproteiną i albuminą jako głównymi białkami wiążącymi.25
Metabolizm inhibitorów PDE5
System CYP3A jest głównym szlakiem metabolicznym dla syldenafilu, wardenafilu i tadalafilu. Ponadto CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 również biorą udział w metabolizmie syldenafilu, a CYP2C9 w metabolizmie wardenafilu (Tabela 1). Szlaki metaboliczne syldenafilu i wardenafilu są dość złożone, ze zidentyfikowanymi odpowiednio 16 i 14 różnymi metabolitami. Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do metabolitu katecholowego, który następnie ulega intensywnej metylacji i glukuronidacji, tworząc metabolit metylokatecholowy i glukuronid metylokatecholowy.25
Oba leki – syldenafil i wardenafil – mają aktywne metabolity, które osiągają wystarczająco wysokie stężenia w osoczu, aby przyczynić się do ogólnej skuteczności i profilu bezpieczeństwa tych leków. Głównym krążącym metabolitem syldenafilu jest N-desmetyl syldenafil (UK-103 320), który, jak wykazano, posiada 50% siły działania leku macierzystego w zakresie hamowania PDE5 i odpowiada za około 20% efektów farmakologicznych syldenafilu.30 Trzy główne krążące metabolity wardenafilu również posiadają aktywność farmakologiczną. Główny krążący metabolit, M1, posiada 28% siły hamowania PDE5 przez wardenafil, podczas gdy pozostałe dwa metabolity posiadają odpowiednio 5,6 i 4,9%. W oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową 26% związku macierzystego, udział M1 w ogólnej aktywności wardenafilu wynosi 7%. Głównym krążącym metabolitem tadalafilu w osoczu jest glukuronid metylokatecholu, który ma ponad 10 000-krotnie mniejsze powinowactwo do PDE5 niż lek macierzysty i dlatego oczekuje się, że będzie klinicznie nieaktywny przy obserwowanych stężeniach metabolitów.29
Eliminacja inhibitorów PDE5
Główną drogą eliminacji wszystkich inhibitorów PDE5 jest metabolizm wątrobowy, a wydalanie nerkowe niezmienionego leku stanowi 1% lub mniej dróg eliminacji. Syldenafil jest wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem (73-88%) i w mniejszym stopniu z moczem (6-15%), przy czym po podaniu doustnym nie wykrywa się niezmienionego syldenafilu ani w moczu, ani w kale. Podobnie, wardenafil jest intensywnie metabolizowany po podaniu doustnym i wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem (91-95%) i w niewielkim stopniu z moczem (2-6%).23 Tylko 1% podanej dawki wardenafilu jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.31 Tadalafil jest również wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów po podaniu doustnym, głównie z kałem (61%) i w mniejszym stopniu z moczem (36%).29
Klirens ogólnoustrojowy syldenafilu wynosi 41 l/h i jest określany po podaniu i.v. u zdrowych osób.26 Populacyjne oszacowanie klirensu doustnego (CL/F) syldenafilu u pacjentów z ED wynosiło 58,5 l/h.32 Całkowity klirens ustrojowy wardenafilu po podaniu i.v. wynosi 56 l/h i jest podobny do klirensu syldenafilu.18, 28 Syldenafil i wardenafil można sklasyfikować jako leki o nierestrykcyjnym klirensie, o pośrednim lub wysokim współczynniku ekstrakcji wątrobowej, na podstawie ich względnie wysokiego klirensu ogólnoustrojowego po podaniu i.v..15, 33 Zgodnie z tą klasyfikacją, zarówno syldenafil, jak i wardenafil mają względnie niską biodostępność doustną ze względu na rozległy metabolizm pierwszego przejścia. W przeciwieństwie do nich, tadalafil ma średni klirens doustny 2,5 l/h u osób zdrowych i może być klasyfikowany jako lek o niskim współczynniku ekstrakcji wątrobowej.15
Względnie porównywalne objętości dystrybucji wraz z istotnymi różnicami w klirensie ogólnoustrojowym pomiędzy inhibitorami PDE5 skutkują wyraźnymi różnicami w ich eliminacyjnych okresach półtrwania, 3-5 h dla syldenafilu i 4-5 h dla wardenafilu w porównaniu z 17,5 h dla tadalafilu. Dłuższy okres półtrwania tadalafilu powoduje, że tadalafil ma szersze okno odpowiedzi klinicznej w porównaniu z syldenafilem i wardenafilem. Ten dłuższy czas działania wymaga mniej ograniczeń czasowych dla skuteczności tadalafilu i był interpretowany jako korzystny, ponieważ daje możliwość bardziej spontanicznej aktywności seksualnej. Tadalafil, ze względu na długi okres półtrwania, wykrywano jednak w osoczu nawet 5 dni po podaniu doustnym. Sugeruje to możliwość kumulacji leku, jeśli jest on przyjmowany regularnie i w krótkich odstępach czasu, co może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych przy nadmiernym stosowaniu tego inhibitora PDE5.15
Zależność ekspozycja-odpowiedź inhibitorów PDE5
Zgodnie z amerykańskimi i europejskimi informacjami na etykietach, zalecana dawka początkowa syldenafilu u większości pacjentów wynosi 50 mg, przyjmowana w razie potrzeby, około 1 h przed aktywnością seksualną.34, 35 Ta dawka syldenafilu może być miareczkowana, w zależności od skuteczności i tolerancji, do 100 mg lub do 25 mg. Dla większości pacjentów zalecana dawka początkowa wardenafilu wynosi 10 mg, którą zgodnie z informacjami na etykietach w Stanach Zjednoczonych należy przyjmować około 60 min przed aktywnością seksualną, a zgodnie z informacjami na etykietach w Unii Europejskiej (UE) 25-60 min przed aktywnością seksualną.22, 31 Dawkę wardenafilu można zwiększyć do maksymalnie 20 mg lub zmniejszyć do 5 mg w zależności od skuteczności i tolerancji. Zalecana dawka początkowa tadalafilu różni się na poszczególnych rynkach światowych. W Stanach Zjednoczonych i Europie zalecana dawka tadalafilu wynosi 10 mg przed aktywnością seksualną, a maksymalna zalecana częstość dawkowania to raz na dobę.21, 25 Dawkę można dostosować w zależności od skuteczności i tolerancji do większej (20 mg) lub mniejszej (5 mg) dawki dobowej.
Nie ustalono jednoznacznej zależności stężenie-efekt dla żadnego z trzech inhibitorów PDE5. Ograniczona ocena zależności ekspozycja-odpowiedź dla syldenafilu wykazała, że ani AUC syldenafilu, ani jego głównego aktywnego metabolitu, ani kombinacja obu tych parametrów nie były lepszymi predyktorami wyników niż dawka. W badaniu syldenafilu dotyczącym zależności dawka-odpowiedź zaobserwowano, że zwiększanie dawki syldenafilu wiązało się z poprawą funkcji erekcji, mierzoną za pomocą kwestionariuszy dotyczących osiągania i utrzymywania erekcji.36 Nie stwierdzono jednak oczywistej korelacji między stężeniem syldenafilu i jego metabolitów w osoczu a czasem do wystąpienia erekcji lub czasem trwania sztywności. Stosując model Emax, średnie ED50 oszacowano na 36-41 mg na podstawie różnych ocen skuteczności uzyskanych w kwestionariuszu. Sugerowano, że pacjenci z cukrzycą reagują słabiej przy wyższych wartościach szacunkowych ED50 wynoszących 182 mg.34 Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była znacznie większa w przypadku stosowania syldenafilu w dawce 200 mg niż w przypadku mniejszych dawek. Przy tym poziomie dawki wartości AUC przekraczające 2600 μg h/l i wartości Cmax przekraczające 500 μg/l wiązały się z 40% częstością występowania epizodów nieprawidłowego widzenia, 15% częstością występowania zdarzeń żołądkowo-jelitowych i 25% częstością występowania zdarzeń naczyniowych.34
W przypadku wardenafilu ocena zależności ekspozycja-odpowiedź była dotychczas ograniczona do dwóch stosunkowo małych badań II fazy porównujących wpływ doustnych dawek wardenafilu 10 vs 20 i 20 vs 40 mg na sztywność prącia i tumescencję.17, 18, 31 Chociaż wszystkie dawki wykazały znaczącą skuteczność w porównaniu z placebo, nie było dowodów na zależną od dawki poprawę skuteczności po przekroczeniu dawki 10 mg.
Skuteczność tadalafilu w ED charakteryzuje się wyraźną nieliniową, nasycającą zależnością dawka-odpowiedź, która została scharakteryzowana przy użyciu modelu Emax.37 Stwierdzono, że ciężkość ED odpowiada za dużą część zmienności zależności dawka-odpowiedź pomiędzy pacjentami, z większą poprawą funkcji erekcji u osób z cięższymi zaburzeniami.27, 37 Bezwzględna skuteczność na każdym poziomie dawki była jednak największa u osób z najmniejszymi zaburzeniami. Dawki tadalafilu wymagane do osiągnięcia pół-maksymalnej poprawy (ED50) określonej ilościowo za pomocą kwestionariusza International Index of Erectile Function wynosiły 4,7, 7,1 i 10,1 mg odpowiednio dla pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką ED.15, 37
Wybiórczość PDE i działania niepożądane
Farmakodynamika inhibitorów PDE5 jest określona przez ich siłę działania i wybiórczość w kierunku hamowania PDE. Syldenafil, wardenafil i tadalafil różnią się siłą działania i selektywnością w stosunku do 11 znanych rodzin PDE, co powoduje różnice w ich aktywności i profilach działań niepożądanych.
Wszystkie trzy leki są silnymi inhibitorami PDE5. Stężenie leku powodujące połowiczne maksymalne zahamowanie aktywności PDE5, IC50, wynosiło 3,5-8,5 nM dla syldenafilu, 0,1-0,7 nM dla wardenafilu i 0,94-6,4 nM dla tadalafilu.25, 31, 34, 38, 39 Tak więc wardenafil jest inhibitorem PDE5 o największej sile działania.
Jednakże bardziej różnicująca dla farmakodynamiki inhibitorów PDE5 jest selektywność niż siła działania. Selektywność inhibicji PDE5 jest wyrażona jako stosunek IC50 dla danej PDE do IC50 dla inhibicji PDE5. Ze współczynników selektywności wymienionych w tabeli 2 wynika, że potencjalne działania niepożądane mogą wynikać z hamowania PDE1, PDE6 lub PDE11 podczas farmakoterapii inhibitorami PDE5.38, 39, 40
Dla PDE1 współczynniki selektywności dla syldenafilu i wardenafilu są wyraźnie niższe niż dla tadalafilu, ale mają stosunkowo szeroki margines selektywności 41-136-krotnej. Zahamowanie PDE1 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ PDE1 ulega ekspresji w mózgu, komórkach mięśnia sercowego i komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Inhibicja podtypów PDE1 może wywoływać rozszerzenie naczyń, tachykardię i zaczerwienienie.38
Ostatnio wiele uwagi poświęcono nieselektywności inhibitorów PDE5 wobec PDE6. PDE6 ulega ekspresji tylko w siatkówce i ma znaczenie dla transdukcji wzrokowej. Wykazano, że inhibicja PDE5 może zaburzać widzenie. FDA niedawno poinformowała o potencjalnym związku między niewielką liczbą przypadków utraty wzroku z powodu nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego a stosowaniem sildenafilu, wardenafilu i tadalafilu. Tadalafil jest wyraźnie bardziej selektywny niż wardenafil czy syldenafil w stosunku do inhibicji PDE5 w stosunku do inhibicji PDE6 (tab. 2). Ta różnica w stosunku selektywności tadalafilu w porównaniu z syldenafilem lub wardenafilem może odpowiadać za mniejszą częstość występowania działań niepożądanych ze strony narządu wzroku w przypadku tadalafilu (<0,1%) w porównaniu z syldenafilem (np, kolorowy odcień widzenia (chromatopsja), zwiększona wrażliwość na światło lub niewyraźne widzenie u ⩽3% pacjentów) lub wardenafilem (np. niewyraźne widzenie, chromatopsja u <1% pacjentów) w dawkach terapeutycznych.41
Fizjologiczne znaczenie PDE11 nie jest jeszcze znane, ale PDE11 znajduje się między innymi w tkance mięśni szkieletowych. Tadalafil jest inhibitorem PDE5 o najniższym współczynniku selektywności w stosunku do PDE11. Ból pleców i bóle mięśniowe występują częściej podczas stosowania tadalafilu niż innych inhibitorów PDE5, prawdopodobnie z powodu jego wpływu na PDE11. Myalgia i ból pleców były jednak również zgłaszane podczas leczenia syldenafilem i wardenafilem, choć występowały rzadziej.38, 41
Ogółem, leczenie ED inhibitorami PDE5 jest ogólnie dobrze tolerowane, a profile działań niepożądanych wszystkich trzech leków są niezwykle podobne, przy czym wszystkie mają pewną skłonność do wywoływania bólu głowy, zaczerwienienia, nieżytu nosa, dyspepsji i myalgii. Wszystkie te objawy są prawdopodobnie związane bezpośrednio lub pośrednio z podstawowym działaniem leków jako inhibitorów PDE5.16
Interakcje leków z inhibitorami PDE5
Ponieważ metabolizm przez CYP3A jest główną drogą eliminacji dla wszystkich trzech inhibitorów PDE5, wszystkie induktory i inhibitory aktywności CYP3A mogą potencjalnie zakłócać ogólnoustrojową ekspozycję i eliminację syldenafilu, wardenafilu i tadalafilu. Wykaz interakcji PK i PD potencjalnie wymagających modyfikacji dawkowania przedstawiono w tabeli 3.
W przypadku induktorów aktywności CYP3A, potencjał interakcji został zweryfikowany klinicznie tylko dla ryfampiny i tadalafilu. Niemniej jednak oczekuje się, że wstępne leczenie induktorami CYP3A4 spowoduje zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej dla inhibitorów PDE5. W przypadku silnych inhibitorów metabolizmu indukowanego przez CYP3A, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dla tych inhibitorów PDE5 po podaniu rytonawiru, indynawiru, sakwinawiru, erytromycyny i ketokonazolu. Sok grejpfrutowy jako selektywny inhibitor metabolizmu jelitowego indukowanego przez CYP3A również zwiększał ogólnoustrojową ekspozycję na syldenafil i wardenafil, podkreślając istotny udział metabolizmu przedukładowego w całkowitej eliminacji tych związków. Podobnie, ekspozycja ogólnoustrojowa dla obu leków była zwiększona podczas jednoczesnej terapii z niespecyficznym inhibitorem CYP – cymetydyną. Zwłaszcza rytonawir, jako inhibitor metabolizmu zarówno CYP3A, jak i CYP2C, wywierał niezwykle silny wpływ na wardenafil, zwiększając ekspozycję ogólnoustrojową średnio 49-krotnie, przy czym pojedyncze wartości były nawet 300-krotne, najprawdopodobniej w wyniku jednoczesnego hamowania głównych szlaków eliminacji wardenafilu przez CYP3A4 i CYP2C9 oraz jelitowego transportera eksportowego P-glikoproteiny. Wpływ rytonawiru na syldenafil był znacznie mniej wyraźny (11-krotny), ponieważ oprócz CYP3A4 i CYP2C9 nadal dostępne były inne kompensacyjne drogi eliminacji.15 W przypadku tadalafilu będącego substratem CYP3A, ale nie CYP2C, wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej był tylko 2,6-krotny pod wpływem jednoczesnego leczenia rytonawirem. Niemniej jednak, w przeciwieństwie do informacji o lekach stosowanych w UE, amerykańskie oznakowanie zaleca jedynie zmniejszenie dawki o 50%, ale nie ma przeciwwskazań do jednoczesnego stosowania wardenafilu i rytonawiru.25, 43
Szybkość wchłaniania tadalafilu była zmniejszona nawet o 30% podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających kwas żołądkowy. Nie obserwowano żadnego efektu w przypadku syldenafilu i wardenafilu podawanych jednocześnie z lekami zobojętniającymi.31, 35
Podawanie syldenafilu, wardenafilu i tadalafilu jest przeciwwskazane z azotanami, ponieważ wiadomo, że inhibitory PDE5 nasilają hipotensyjne działanie azotanów. Ponadto wykazano, że syldenafil (100 mg) nasila hipotensyjne działanie amlodypiny (5 lub 10 mg) i doksazosyny (4 mg).44 Podobnie, wardenafil (10 lub 20 mg) podawany jednocześnie z α-blokerami (takimi jak terazosyna i tamsulosyna) oraz z nifedypiną zdrowym ochotnikom powodował u niektórych osób wystąpienie niedociśnienia. Każdy antagonista α-adrenergiczny inny niż tamsulosyna w dawce 0,4 mg raz na dobę jest przeciwwskazany, ponieważ tadalafil (20 mg) znacząco nasilał działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi doksazosyny. Istnieją również dowody na interakcję PD pomiędzy tadalafilem w dawce 20 mg a przewlekle podawanymi antagonistami receptora angiotensyny AT1 u osób z nadciśnieniem tętniczym. Bardziej szczegółowy opis wszystkich badanych interakcji PK i PD z syldenafilem, wardenafilem i tadalafilem został opisany w innym miejscu.15
Inhibitory PDE5 w szczególnych populacjach
Dobrze opisane zmniejszenie aktywności metabolicznej CYP3A i CYP2C wraz z wiekiem znajduje odzwierciedlenie w zwiększeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na wszystkie trzy inhibitory PDE5.45 U mężczyzn w wieku ⩾65 lat, AUC syldenafilu było około dwukrotnie większe, a średnie wartości Cmax około 60-70% większe niż u młodszych mężczyzn.34, 35 W przypadku wardenafilu, AUC i Cmax są zwiększone odpowiednio o 52 i 34% u mężczyzn w podeszłym wieku. Dlatego też u starszych mężczyzn zaleca się stosowanie mniejszych dawek początkowych, tj. 25 mg dla syldenafilu i 5 mg dla wardenafilu.22, 31 Nie ma konieczności wprowadzania takich zmian u mężczyzn w podeszłym wieku przyjmujących tadalafil.25, 43
Silne zaburzenia czynności nerek powodowały zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dla wszystkich trzech leków, ale uzasadniały zmniejszenie dawek syldenafilu i tadalafilu w tej populacji pacjentów. W przypadku syldenafilu, podanie doustnej dawki 50 mg osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek spowodowało podwojenie AUC i Cmax syldenafilu i jego aktywnego metabolitu w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności nerek.23 W przypadku wardenafilu, u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ekspozycja na wardenafil była nieco większa w porównaniu z osobami zdrowymi, ze wzrostem odpowiednio o 31 i 21%.17 W przypadku tadalafilu, pojedyncza dawka 5-10 mg tadalafilu powodowała podwojenie AUC u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie obserwowano dwukrotne zwiększenie Cmax i 3,7-4,1-krotne zwiększenie AUC po podaniu odpowiednio dawki 10 lub 20 mg tadalafilu.41, 43 Ponieważ eliminacja nerkowa stanowi jedynie 1% lub mniej klirensu ogólnoustrojowego dla wszystkich tych leków, zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej jest najprawdopodobniej konsekwencją pośredniego zahamowania czynności wątroby wtórnego do upośledzenia czynności nerek, prawdopodobnie poprzez nagromadzenie endogennych substancji hamujących wątrobowe enzymy metabolizujące leki i/lub poprzez zmiany hemodynamiczne wpływające na wątrobowy przepływ krwi.15
Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby zwiększały Cmax i AUC dla syldenafilu i wardenafilu, ale nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu. U osób z zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A i B), klirens doustny syldenafilu był zmniejszony o 46%, co powodowało zwiększenie AUC o 84%, zwiększenie Cmax o 47% i wydłużenie t1/2 o 34%.34, 35 Podczas gdy u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A) obserwowano zwiększenie Cmax i AUC wardenafilu o odpowiednio 22 i 17% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby po podaniu dawki 10 mg wardenafilu, zwiększenie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B) wynosiło odpowiednio 130 i 160%.22, 31 Amerykańskie informacje dotyczące etykietowania wardenafilu zalecają mniejszą dawkę początkową leku (5 mg) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a dawka maksymalna nie powinna przekraczać 10 mg.31 U osób z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby podanie tadalafilu w dawce 10 mg powodowało ekspozycję ogólnoustrojową porównywalną z ekspozycją u osób zdrowych, co sugeruje, że ten stopień upośledzenia czynności wątroby nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu.25, 43 Dotychczas nie badano ciężkiej niewydolności wątroby w odniesieniu do żadnego z inhibitorów PDE5. Tabela 3 zawiera zestawienie specjalnych populacji, w których uzasadnione jest dostosowanie dawkowania.