Badania sekwencjonowania genomu mogą być nudne. Nie chodzi o to, że jest ich za dużo, choć to z pewnością nastąpi, ale czasem po prostu nie mówią nam nic nowego. Tak było w przypadku, gdy w zeszłym tygodniu Medscape poprosił mnie o napisanie artykułu w nadchodzącym raporcie New England Journal of Medicine o sekwencjonowaniu genomów włókniaków macicy.
Nigdy nie spodziewałem się przeczytać „włókniak” i „genom” w tym samym zdaniu.
SEKWENCJONOWANIE GENOMÓW WŁÓKNIAKÓW
Włókniaki to duże łagodne guzy, które rosną, często w grupach jak winogrona, w macicach około trzech czwartych wszystkich kobiet. Osobiście zetknęłam się z nimi na stole operacyjnym, kiedy mój położnik wyciągał moją środkową córkę z mojego środka, pionowe cięcie cesarskie przypominało nacinanie spaghetti squasha.
„Ojej! Pomóż mi” – powiedział mój lekarz do pielęgniarki stojącej z tacą. Pomyślałam, że Sarah mogła mieć bliźniaka.
„Ricki, mamy tu kilka włókniaków. Ten jest wielkości piłki baseballowej!”. Miałam nadzieję, że nie mówiła o głowie mojej córki. Przypuszczam, że miałem szczęście, że udało mi się wydobyć te rzeczy, zanim ich obecność stała się znana.
Nie myślałem o włókniakach ponownie, aż do zadania Medscape. Badacze z Uniwersytetu w Helsinkach przeprowadzili wszelkiego rodzaju analizy: Sekwencjonowanie całego genomu w celu wykrycia mutacji punktowych, ale także zidentyfikowania typów mutacji, których sekwencjonowanie nie dostrzega – wariantów liczby kopii, indeli (wstawek i delecji) oraz rearanżacji.
Badacze zbadali 38 włókniaków od 30 kobiet. Wiadomo już było, że w komórkach włókniaków występują dwie mutacje – jedna w onkogenie, druga w genie supresorowym. Badacze wybrali do analizy guzy, które posiadały którąś z tych mutacji, aby porównać je z guzami, które ich nie miały.
Wszystkie te prace ostatecznie wykazały, że włókniaki są bardzo podobne, nawet w różnych macicach. Ale w obrębie jednej kobiety, są one połączone klonalnie, jak te drzewa (topole? jestem botanicznym głąbem) wszystkie połączone pod ziemią. Włókniaki w macicy mają tendencję do wywodzenia się z jednego guza prowadzącego, a badacze rozszyfrowują linie rozwojowe poprzez wyrównywanie genomów z różnych włókniaków według wspólnych nieprawidłowości chromosomowych.
Na poziomie DNA, nowo zgłoszone eksperymenty nie znalazły wiele. Żadnych mutacji w p53, żadnych mutacji punktowych innych niż dwie zwykle podejrzane, żadnych indeli ani dużych powtórzeń.
Ale poziom chromosomalny to już inna historia. Badacze odkryli to, co wygląda jak ten sam chromosomalny chaos, który jest znakiem rozpoznawczym komórek rakowych.
Kiedyś otworzyłem artykuł w The Scientist słowami „W raku genom jest rozstrzelany do diabła”. Z jakiegoś powodu ta fraza odbiła się echem, a może niechcący ukradłem ją na początek. Chromosomalny chaos w komórce nowotworowej określany jest mianem chromotrypsji.
To jak cytologiczny megaorgazm, kilka chromosomów przeżywa piorunujące, jednorazowe wydarzenie wybuchowe, roztrzaskując się na kawałki. Wtedy do akcji wkraczają oddziały naprawcze DNA, tyle że nawalają. Jeśli chromosomy zostały faktycznie roztrzaskane, komórka zostaje skierowana w stronę apoptozy (zagłady), gdy osiągnie punkt wyjścia cyklu komórkowego. Ale jeśli tylko kilka chromosomów jest uszkodzonych, enzymy naprawcze DNA próbują je połączyć. I nie udaje im się. Rezultatem jest chromosomalny bałagan, hamulec cyklu komórkowego na zawsze zniesiony.
Ponieważ chromotrypsja była wcześniej znana tylko w komórkach nowotworowych, a nie w pęcherzykowatych łagodnych włókniakach, badacze nazwali to, co widzieli „wzajemnie połączonymi złożonymi rearanżacjami chromosomalnymi” lub „CCR”, co do tej pory oznaczało dla mnie Creedence Clearwater Revival, zespół z lat 60-tych, który kochała matka każdego z nas.
Więc to nowość, chromotrypsja w łagodnych komórkach nowotworowych. Miejmy nadzieję, że to odkrycie zasugeruje coś, co można zrobić, aby zapobiec sytuacji, w której położnicy będą musieli powiedzieć pacjentom po cesarskim cięciu, że urodzili bejsbole. Ale przynajmniej moje piłki baseballowe nie miały w sobie włosów i zębów.
TERATOMAS: MASY 'MONSTERÓW'
W zeszłym tygodniu pisanie o włókniakach przypomniało mi o znacznie ciekawszym łagodnym rozroście, teratoma. Teratoma, po grecku „masa potworna”, to wyrastanie normalnych części embrionalnych u człowieka, w tym przedstawicieli trzech warstw embrionu. Teratoma jest zamknięty i wyraźnie w złym miejscu, takim jak jajnik.
Teratoma może zawierać włosy, zęby, skórę i sporadycznie trochę gruczołu, cyfrę lub gałkę oczną. Zwykle rozwija się z nieostrożnego plemnika lub jajeczka, które omyłkowo aktywowało swój program rozwojowy, albo z komórki somatycznej, która uciekła z wczesnego embrionu i nie zdawała sobie sprawy, że nie jest już częścią całości. Pozostałości bliźniaka mogą również wyglądać jak teratoma, ale to nie to samo.
Teratomy są ważne w historii nauki, ponieważ ich badanie doprowadziło do odkrycia ludzkich zarodkowych komórek macierzystych (hES), o czym pisałem kilka lat temu w The Scientist i w zbiorze esejów. Szybkie google właśnie znalazło mnie przypisanego do odkrycia tych faktów w pracy doktorskiej.
Era komórek macierzystych jest zwykle datowana na rok 1981, kiedy to komórki ES zostały pozyskane od myszy. Ten artykuł ma prawie 4000 cytowań. Ale termin „embrionalne komórki macierzyste” pojawił się po raz pierwszy w pracy z 1970 roku, autorstwa badacza z Jackson Lab, Leroya Stevensa (464 cytowania), który zaczął izolować komórki od myszy z teratoma w latach 50-tych.
Moja książka eseistyczna nosi tytuł Discovery: Windows On The Life Sciences, opublikowana przez Blackwell w 2000 roku. Przeczytało ją osiem osób na planecie, choć jedna recenzja wskazuje, że nie jest ona tak straszna, jak sugerowałby jej ranking na Amazonie. A Amazon pomylił się w tytule. W każdym razie, „Discovery” zawiera jeden z moich ulubionych opisów, a ponieważ Wiley fagocytował Blackwella i nie wiem, kogo poprosić o pozwolenie na cytowanie mojej własnej pracy, oto on:
„To jest materiał na talk show. 800-funtowa masa w brzuchu kobiety zawiera zęby i włosy oraz mieszankę różnych typów tkanek. Program telewizyjny o nazwie „Najbardziej przerażające wideo świata” przedstawia mężczyznę z drugą twarzą – dodatkowym nosem i ustami, które poruszają się razem z normalnymi.
Literatura medyczna oferuje równie dziwne doniesienia: nowonarodzona dziewczynka z „niedorozwiniętą dolną połową ludzkiego ciała” w dolnej części pleców, młody mężczyzna z „dużą zielonkawą masą zastępującą lewe oko”, która zawiera kawałki chrząstki, tłuszczu, mięśni, jelit i mózgu embrionu.
W innym przypadku, zdjęcie rentgenowskie wyraźnie pokazuje doskonały zestaw zębów trzonowych osadzonych w tym, co wydaje się być szczęką – w miednicy kobiety. I około tuzina raportów opisuje młodych mężczyzn, którzy wcześnie osiągnęli dojrzałość, a następnie wyhodowali charakterystyczne warstwy komórek embrionu w swoich szyszynkach, znajdujących się w ich mózgach! Jeszcze częstsze są kobiety w ciąży, które noszą w sobie nie zarodek czy płód, ale bezładne masy wyspecjalizowanych tkanek, dostarczające amorficznych grudek, w których czasem znajdują się zęby i włosy. Podobne narośla powstają u mężczyzn, w niektórych guzach jąder.”
Aby zaktualizować swoją wiedzę, wygooglowałam teratomy, znajdując mnóstwo prac z lat 80-tych, rozdziałów książek i laboratoriów prowadzących badania na zlecenie, które umieszczają komórki hES klientów i indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPS) u myszy. Jeśli teratomy powstaną w brzuchach gryzoni, to przeszczepione komórki spełniły definicyjne kryterium pluripotencji, ponieważ dały początek wszystkim trzem warstwom tkankowym zarodka: ektodermie i endodermie przekładającej mezodermę.
Jak różnią się włókniaki i teratomy, poza wyglądem? Wydaje się, że włókniaki są napędzane przez zmiany w genach, choć znane, podczas gdy teratomy rozwijają się przez zmiany w ekspresji genów. Geny włókniaka mutują, a jego chromosomy się rozpadają. Teratoma był kiedyś pojedynczą komórką, która próbowała przekształcić się w zorganizowany embrion, dzieląc się, tylko po to, by wyprodukować tylko ząb lub kępkę, owiniętą w jakiś rodzaj pokrycia, jak kalifornijska bułka.
Oba rodzaje narośli – włókniaki i teratomy – są dość fascynujące. Sprawiają, że na nowo zastanawiam się, w jaki sposób zapłodnione jajo jest w stanie uzyskać dostęp do swojego genomu, a wszystkie jego komórki potomne mogą to zrobić w sposób, który tworzy coś tak cudownie złożonego i pięknego jak ludzkie ciało.