FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Salmonella typhi jest czynnikiem etiologicznym duru brzusznego, ostrej, gorączkowej choroby jelit. Tyfus brzuszny jest nadal ważną chorobą w wielu częściach świata. Podróżni wjeżdżający do zakażonych obszarów są narażeni na ryzyko zachorowania na dur brzuszny po spożyciu skażonej żywności lub wody. Tyfus plamisty jest uważany za chorobę endemiczną w większości obszarów Ameryki Środkowej i Południowej, na kontynencie afrykańskim, na Bliskim i Środkowym Wschodzie, w Azji Południowo-Wschodniej i na subkontynencie indyjskim (3). W Stanach Zjednoczonych rozpoznaje się około 500 przypadków duru brzusznego rocznie (4). U 62% tych pacjentów (dane z lat 1975-1984) choroba została nabyta poza Stanami Zjednoczonymi, podczas gdy u 38% pacjentów choroba została nabyta w Stanach Zjednoczonych (5). Spośród 340 przypadków nabytych w Stanach Zjednoczonych w latach 1977-1979, 23% przypadków było związanych z nosicielami duru brzusznego, 24% było spowodowanych epidemiami, 23% było związanych ze spożyciem skażonej żywności lub wody, 6% było wynikiem kontaktu domowego z osobą zakażoną, a 4% było wynikiem ekspozycji na S. typhi w warunkach laboratoryjnych (6).
Większość przypadków duru brzusznego odpowiada pozytywnie na antybiotykoterapię. Jednakże, pojawienie się wielolekoopornych szczepów znacznie skomplikowało terapię, a przypadki duru brzusznego, które są leczone nieskutecznymi lekami mogą być śmiertelne (7). Około 2—4% ostrych przypadków duru brzusznego prowadzi do rozwoju przewlekłego stanu nosicielstwa (8). Ci bezobjawowi nosiciele są naturalnym rezerwuarem dla S. typhi i mogą służyć do utrzymania choroby w stanie endemicznym lub do bezpośredniego zarażania osób(3).
Wirulentne szczepy S. typhi po spożyciu są w stanie przejść przez barierę kwasu żołądkowego, skolonizować przewód jelitowy, przeniknąć do światła i dostać się do układu limfatycznego i krwiobiegu, powodując w ten sposób chorobę. Jednym z możliwych mechanizmów zapobiegania chorobie jest wywołanie lokalnej odpowiedzi immunologicznej w przewodzie jelitowym. Taka miejscowa odporność może być wywołana przez doustne spożycie żywego atenuowanego szczepu S. typhi w trakcie przerwanej infekcji. Zdolność S. typhi do wywoływania choroby i indukowania ochronnej odpowiedzi immunologicznej zależy od posiadania przez bakterię kompletnego lipopolisacharydu (1). Szczep S. typhi Ty21avaccine, z powodu redukcji enzymów niezbędnych do biosyntezy lipopolisacharydu, jest ograniczony w swojej zdolności do wytwarzania kompletnego lipopolisacharydu (1,2). Jednakże, wystarczająca ilość kompletnego lipopolisacharydu jest syntetyzowana w celu wywołania ochronnej odpowiedzi immunologicznej.Pomimo niskiego poziomu syntezy lipopolisacharydu, komórki ulegają rozpadowi przed odzyskaniem wirulentnego fenotypu z powodu wewnątrzkomórkowego nagromadzenia produktów pośrednich podczas syntezy lipopolisacharydów (1,2).
Wyniki badań klinicznych wskazują, że dorośli i dzieci w wieku powyżej 6 lat mogą być chronieni przed durem brzusznym po doustnym przyjęciu 4 dawek szczepionki Vivotif (Typhoid Vaccine Live OralTy21a). Skuteczność szczepu S. typhi Ty21a została oceniona w serii randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych badań terenowych. Podejrzane przypadki duru brzusznego, wykryte w ramach pasywnego nadzoru, potwierdzano bakteriologicznie na podstawie hodowli krwi lub szpiku kostnego. Pierwsze badanie przeprowadzono w Aleksandrii, w Egipcie, w populacji 32 388 dzieci w wieku od 6 do 7 lat. 3 dawki szczepionki, w postaci świeżo przygotowanej zawiesiny, podawanej po spożyciu 1 g wodorowęglanu, podawano naprzemiennie w kolejne dni. Immunizacja spowodowała 95% spadek zachorowań na dur brzuszny w ciągu 3-letniego okresu obserwacji(9). Następnie przeprowadzono serię badań terenowych w Santiago w Chile, aby ocenić skuteczność szczepionki podawanej w postaci kapsułek powlekanych kwasem. W pierwszym badaniu wzięło udział 82 543 dzieci w wieku szkolnym, a porównywano 1 lub 2 dawki szczepionki podane w odstępie jednego tygodnia. Po 24 miesiącach obserwacji skuteczność szczepionki wynosiła 29% (95% CI =4%—47%) w przypadku schematu jednodawkowego i 59% (95% CI =41%—71%) w przypadku schematu dwudawkowego (10). Kolejne badanie terenowe zostało przeprowadzone w Santiago, Chile z udziałem 109 594 dzieci w wieku szkolnym (11). Podawano 3 dawki kapsułek powlekanych dojelitowo na zmianę (krótki schemat szczepienia) lub w odstępie 21 dni (długi schemat szczepienia). Po 36 miesiącach nadzoru szczepienie spowodowało 67% (95% CI = 47%—79%) spadek zachorowań na dur brzuszny w grupie o krótkim schemacie szczepienia i 49% redukcję (95%CI = 24%—66%) w grupie o długim schemacie szczepienia. Po 48 miesiącach badań, krótki schemat szczepienia spowodował 69% (95% CI = 55%—80%) spadek zachorowań na dur brzuszny (12). W piątym roku obserwacji zaobserwowano niezmniejszony poziom ochrony. Następnie przeprowadzono próbę terenową w Santiago, Chile, w celu określenia względnej skuteczności 2, 3 i 4 dawek szczepionki powlekanej dojelitowo, podawanej na zmianę w dni dzieciom w wieku szkolnym. Względna skuteczność szczepionki, określona przez porównanie częstości występowania choroby w 3 grupach zaszczepionych, była najwyższa dla schematu 4 dawek (13). Częstość występowania duru brzusznego na 105 badanych wynosiła 160,5 (95% CI = 130—191) dla schematu 3-dawkowego w porównaniu z 95,8 (95% CI = 71—121) dla schematu 4-dawkowego (p < 0,004).Dodatkowe badanie terenowe w celu określenia skuteczności szczepionki przeprowadzono w Plaju w Indonezji z udziałem 20 543 osób w wieku od około 3 do 44 lat (14).Ze względów logistycznych podawano 3 dawki kapsułek powlekanych enterycznie w odstępach tygodniowych, schemat, o którym wiadomo, że zapewnia suboptymalną ochronę (11). Po 30 miesiącach obserwacji skuteczność szczepionki dla wszystkich grup wiekowych wynosiła 42% (95% CI = 23%—57%). Organizmy szczepionkowe mogą być przejściowo wydalane w stolcu osób, które otrzymały szczepionkę (16). Nie udokumentowano jednak wtórnego przenoszenia drobnoustrojów szczepionkowych. Ty21a nie został wyizolowany z hodowli krwi po immunizacji. Obecnie nie jest znany dokładny mechanizm(y), dzięki któremu Vivotif zapewnia ochronę przed durem brzusznym. Jednakże wiadomo, że immunizacja dorosłych osób może wywołać humoralną odpowiedź przeciwciał przeciwko S. typhiLPS. Wykorzystując ten fakt, w otwartym badaniu porównano wskaźnik serokonwersji (zdefiniowany jako wzrost o ≥ 0,15 jednostek gęstości optycznej w stosunku do wartości bazowej oznaczonej w teście ELISA) pomiędzy dorosłymi mieszkającymi na obszarze endemicznym (Chile) i nieendemicznym (Stany Zjednoczone i Szwajcaria) po przyjęciu 3 dawek szczepionki. Porównywalne wskaźniki serokonwersji zaobserwowano pomiędzy tymi grupami (15). S. typhi Ty21a wyhodowana w podłożu niezawierającym BHI wywołała odpowiedź przeciwciał przeciwko S. typhi LPS porównywalną do tej, jaką uzyskano w przypadku organizmów szczepionkowych wyhodowanych w podłożu zawierającym BHI (15). Badania na ochotnikach z Ameryki Północnej wykazały, że szczep Ty21a jest w stanie zapewnić znaczącą ochronę przed eksperymentalnym zakażeniem S. typhi (16). Ze względu na bardzo niską częstość występowania duru brzusznego u obywateli Stanów Zjednoczonych, badania skuteczności nie są obecnie możliwe do przeprowadzenia w tej populacji. Jednakże, powyższe obserwacje potwierdzają oczekiwanie, że Vivotif zapewni ochronę biorcom z obszarów nieobjętych endemią duru brzusznego, takich jak Stany Zjednoczone.
1. Germanier R., E. F. Isolation and characterisation of Gal E mutant Ty21a of Salmonella typhi: a candidate strain for alive, oral typhoid vaccine. J. Infect. Dis. 131: 553-558, 1975.
2. Germanier R., E. F. Characteristics of the attenuated oral vaccine strain S. typhi Ty21a. Develop. Biol. Standard53: 3-7, 1983.
3. Miller S.I., E.L. Hohmann, D.A. Pegues. Salmonella (including Salmonella typhi). In: Zasady i praktyka chorób zakaźnych. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (ed.) fourth edition, Churchill LivingstoneInc. 2013-2033, 1995.
4. Centers for Disease Control. Summary of notifiablediseases, United States 1995. MMWR 44 (Suplement), 1996.
5. Ryan C.A., N.T. Hargrett-Bean, P.A. Blake. Salmonella typhi infections in the United States, 1975-1984: Increasing role offoreign travel. Rev. Infect. Dis. 11: 1-8, 1989.
6. Taylor D.N., R.A. Pollard, P.A. Blake. Typhoid in the United States and the Risk to the International Traveler. J. Infect. Dis. 148:599-602, 1983.
7. Zalecenia Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP): Typhoid Immunization. MMWR 43 (RR-14), 1994.
8. Ames W.R., M. Robbins. Age and sex as factors in the development of the typhoid carrier state, and a model for estimating carrierprevalence. Am. J. Public Health 33: 221-230, 1943.
9. Wahdan M.H., C. S, Y. Cerisier, S. Sallam, R. Germanier. A controlled field trial of live Salmonella typhi strain Ty21a oral vaccine against typhoid: three-year results. J. Infect. Dis. 145: 292-296,1982.
10. Black R.E., M.M. Levine, C. Ferreccio, M.L. Clements, C. Lanata, J. Rooney, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Efficacy of one or two doses of Ty21a Salmonella typhi vaccine in enteric-coatedcapsules in a controlled field trial. Vaccine 8: 81-84, 1990.
11. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Large-Scale Field Trial of Typhoid Vaccine Ty21a Oral Live Ty21a in Enteric-Coated Capsule Formulation. Lancet 1: 1049-1052,1987.
12. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, C.O. Tacket, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Progress in vaccines against typhoidfever. Rev. Infect. Dis. 11 (Suplement 3): S552-S567, 1989.
13. Ferreccio C., M.M. Levine, H. Rodriguez, R. Contreras, Chilean Typhoid Committee. Comparative efficacy of two, three, or four doses of Ty21a live oral typhoid vaccine in entericcoated capsules: afield trial in endemic area. J. Infect. Dis. 159: 766-769, 1989.
14. Simanjuntak C.H., F.P. Paleologo, N.H. Punjabi, R. Darmowigoto, Soeprawoto, H. Totosudirjo, P. Haryanto, E. Suprijanto, N.D. Witham, S.L. Hoffman. Oral immunisation against typhoid fever in Indonesia withTy21a vaccine. Lancet 338: 1055-1059, 1991.
15. Data on File, Swiss Serum and Vaccine InstituteBerne, Szwajcaria.
16. Gilman R.H., R.B. Hornick, W.E. Woodward, H.L. DuPont, M.J. Snyder, M.M. Levine, J.P. Libonati. Evaluation of a UDP-glucose-4-epimeraseless mutant of Salmonella typhi as a live oral vaccine. J. Infect. Dis. 136: 717-723, 1977.