Guinguette Marais Poitevin

Molek wodniakowaty jest nieprawidłową ciążą charakteryzującą się różnym stopniem proliferacji trofoblastu (zarówno cytotrofoblastu, jak i syncytiotrofoblastu) oraz pęcherzykowatym obrzękiem kosmków łożyskowych związanym z nieobecnym lub nieprawidłowym płodem/zarodkiem. Na podstawie kryteriów morfologicznych i cytogenetycznych opisano dwa typy znamienia wodniakowatego – całkowity i częściowy (tab. 1). 1,2

Epidemiologia

Badania epidemiologiczne wykazały duże regionalne różnice w częstości występowania ciąż trzonowych. Szacunki z badań w Ameryce Północnej, Europie, Australii i Nowej Zelandii wykazały częstość występowania w zakresie od 0,57-1,1 na 1000 ciąż, podczas gdy badania w Azji Południowo-Wschodniej i Japonii sugerują częstość występowania aż 2,0 na 1000 ciąż. Te zgłaszane różnice mogą być związane raczej z brakiem standaryzacji zbierania danych i raportowania niż z rzeczywistymi różnicami w częstości występowania. Jednak status socjoekonomiczny i dieta, a nie czynniki genetyczne lub kulturowe mogą również przyczynić się do tych różnic w częstości występowania. Spadek częstości występowania ciąż trzonowych w Azji przypisuje się rosnącej zachodniej diecie i poprawie standardu życia. Ogólna częstość występowania ciąż trzonowych w Stanach Zjednoczonych i Europie wynosi około 1/1000 ciąż zarówno dla całkowitych, jak i częściowych znamion.1,2

Oszacowano kilka potencjalnych etiologicznych czynników ryzyka rozwoju ciąży trzonowej (Tabela 2).3 Dla całkowitych znamion wodniakowych wyodrębniono dwa dobrze poznane czynniki ryzyka: (1) skrajny wiek matki; i (2) wcześniejsza ciąża trzonowa. Zarówno zaawansowany, jak i bardzo młody wiek matki konsekwentnie koreluje z wyższą częstością występowania pełnych znamion. W porównaniu z ryzykiem u kobiet w wieku od 21 do 35 lat, ryzyko całkowitego znamienia jest 1,9 razy większe dla kobiet zarówno < 21 lat i > 35 lat i 7,5 razy większe dla kobiet > 40 lat, w tym 1 na 3 ciąże dla kobiet > 50 lat. Obserwacje te sugerują, że komórki jajowe bardzo młodych lub starszych kobiet są predysponowane do nieprawidłowych zdarzeń związanych z zapłodnieniem, które prowadzą do całkowitych znamieniami wodniakowymi. Wcześniejsza całkowita ciąża trzonowa zwiększa ryzyko rozwoju kolejnej całkowitej ciąży trzonowej.

Ryzyko powtórnej ciąży trzonowej po jednym znamieniu wynosi około 1%, czyli około 10 do 20 razy więcej niż w populacji ogólnej, natomiast po dwóch znamieniach ryzyko trzeciego znamienia wynosi 15% do 20%. Wcześniejsza spontaniczna aborcja w wywiadzie również zwiększa ryzyko ciąży trzonowej (zarówno całkowitej jak i częściowej) od 2 do 3 razy w porównaniu do kobiet bez wcześniejszego poronienia. Niedobór β-karotenu i tłuszczów zwierzęcych w diecie został powiązany ze wzrostem liczby pełnych znamion. Wydaje się, że istnieje możliwe zwiększone ryzyko ciąży trzonowej (częściowej i całkowitej) z historią stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, podczas gdy schematy indukcji owulacji mogą być związane ze wzrostem ciąż bliźniaczych składających się z normalnego płodu (płodów) i kompletnego znamienia.

Podczas gdy zidentyfikowano kilka określonych czynników ryzyka etiologicznego dla pieprzyków całkowitych, charakterystyka epidemiologiczna pieprzyków częściowych różni się i jest mniej dobrze zdefiniowana. Co ważne, związek pomiędzy wiekiem matki a ciążami molowymi całkowitymi nie jest widoczny u kobiet z częściowymi ciążami molowymi. Ponadto, częściowe ciąże molowe występują częściej u kobiet z nieregularnymi miesiączkami, poronieniami i stosujących doustne środki antykoncepcyjne przez 4 lata, ale nie są związane z pochodzeniem etnicznym, indukcją owulacji lub czynnikami dietetycznymi.

Genetyka

Całkowite znamiona wodniakowate powstają zwykle, gdy komórka jajowa bez chromosomów matczynych jest zapłodniona przez jeden plemnik, który następnie powiela swoje DNA, co skutkuje kariotypem 46, XX androgenicznym, w którym wszystkie chromosomy są pochodzenia ojcowskiego. Około 10% pełnych znamion to 46, XY lub 46, XX powstające w wyniku zapłodnienia „pustej komórki jajowej” przez dwa plemniki. Dwustronne diploidalne znamiona całkowite związane są z matczyną autosomalną-recesywną mutacją genu missense, najczęściej NLRP7 na chromosomie 19q, co skutkuje powtarzającymi się ciążami molowymi. Częściowe znamiona wodniakowate mają kariotyp triploidalny, zwykle 69, XXY, wynikający z dyspermicznego zapłodnienia pozornie prawidłowej komórki jajowej (Rycina 1).2

Patologia

Pełne znamiona wodniakowate ulegają wczesnemu i równomiernemu wodniakowatemu powiększeniu kosmków przy braku możliwego do stwierdzenia płodu lub zarodka, trofoblast jest konsekwentnie hiperplastyczny z różnym stopniem atypii, a naczynia włosowate kosmków są nieobecne. Częściowe znamiona wodniakowate wykazują możliwe do zidentyfikowania tkanki płodowe lub zarodkowe, kosmki kosmówki o różnej wielkości i kształcie z ogniskowym obrzękiem, łuskowatością i widocznymi inkluzjami zrębu, funkcjonujące krążenie w kosmówce, a także ogniskową hiperplazję trofoblastyczną z jedynie łagodną atypią. Barwienie immunohistochemiczne na obecność p57 (gen o rodzicielskim nadruku i matczynej ekspresji) może być przydatne w odróżnieniu dodatniego znamienia częściowego od ujemnego znamienia całkowitego, ale nie może być użyte do odróżnienia znamienia częściowego od niepolaryzacyjnego poronienia, które w obu przypadkach jest dodatnie.4-6

Prezentacja kliniczna

Całkowite znamiona wodniakowate najczęściej objawiają się krwawieniem z pochwy, występującym zwykle w 90% przypadków w 6 do 16 tygodniu ciąży. Pozostałe klasyczne objawy kliniczne, takie jak powiększenie macicy większe niż spodziewane w stosunku do daty ciąży (28%), nadkrwistość (8%) oraz toksemia, nadczynność tarczycy i zatorowość trofoblastyczna (< 1%), występują rzadziej w ostatnich latach ze względu na wcześniejsze rozpoznanie w wyniku powszechnego stosowania ultrasonografii i dokładnych testów na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Obustronne powiększenie torbieli luteinowej jajników występuje w około 15% przypadków, poziom hCG wynosi często > 100,000 mIU/mL, a odgłosy serca płodu są nieobecne.7,8

Częściowe znamiona wodniakowate nie mają tych samych cech prezentacyjnych, co znamiona całkowite. Chociaż głównym objawem jest również krwawienie z pochwy, które występuje u około 75% pacjentek, to nadmierne powiększenie macicy, nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy i torbiele luteinowe theca występują rzadko. Mniej niż 10% ma stężenie hCG > 100,000 mIU/mL. Ponad 90% pacjentów z częściowymi molami ma objawy i wyniki badań ultrasonograficznych zgodne z niekompletną lub pominiętą aborcją, a diagnoza jest zwykle stawiana dopiero po badaniu histologicznym wycinków łyżeczkowania macicy.9

Diagnostyka

Ultrasonografia odgrywa kluczową rolę w diagnostyce zarówno całkowitej, jak i częściowej ciąży trzonowej, i praktycznie zastąpiła wszystkie inne środki diagnostyki przedoperacyjnej. Ponieważ kosmówki w ciąży pełnej wykazują rozproszony obrzęk hydropatyczny, można zaobserwować charakterystyczny pęcherzykowy wzór ultrasonograficzny składający się z wielu ech (dziur) w masie łożyskowej i zwykle bez płodu (ryc. 2). Ultrasonografia może również ułatwić wczesne rozpoznanie znamienia częściowego poprzez wykazanie ogniskowych przestrzeni torbielowatych w obrębie łożyska i zwiększenie średnicy poprzecznej worka ciążowego.12

HCG jest markerem nowotworowym swoistym dla danej choroby, wytwarzanym przez trofoblast znamienia wodniakowatego i ciążowych nowotworów trofoblastycznych, a także prawidłowej ciąży. Znamiona wodniakowate są powszechnie związane z wyraźnie podwyższonym poziomem hCG powyżej poziomu prawidłowej ciąży. Około 50% pełnych znamion ma przedewakuacyjny poziom hCG > 100,000 mIU/mL. Jednak pojedynczy poziom hCG rzadko jest pomocny w różnicowaniu konkurencyjnego znamienia od innego typu ciąży. Z drugiej strony, znamiona częściowe najczęściej nie wiążą się z tak wysokim stężeniem hCG, jak zauważono wcześniej.13

Pomimo wcześniejszego rozpoznania znamienia całkowitego, skutkującego mniejszą liczbą powikłań, nie zaobserwowano jednoczesnego zmniejszenia częstości występowania potomnej ciążowej neoplazji trofoblastycznej (GTN).

Postępowanie

Odkąd podejrzewa się rozpoznanie ciąży molowej na podstawie wywiadu, badania fizykalnego, poziomu hCG i wyników badania ultrasonograficznego, pacjentka powinna być oceniona pod kątem obecności powikłań medycznych (niedokrwistość, stan przedrzucawkowy, nadczynność tarczycy), które mogą wymagać korekty. Podstawowe badania laboratoryjne powinny obejmować pełną morfologię krwi, kompleksowy panel metaboliczny, badanie czynności tarczycy, badanie moczu i prześwietlenie klatki piersiowej, a także oznaczenie grupy krwi i badanie przesiewowe z krzyżowym dopasowaniem w przypadku anemii lub macicy
≥ 16-tygodniowej ciąży. Wskazane może być również wykonanie elektrokardiogramu i profilu koagulacyjnego. Po ustaleniu, że pacjentka jest stabilna hemodynamicznie, należy podjąć decyzję o najwłaściwszej metodzie ewakuacji znamienia trzonowego.1, 2,14

Ewakuacja przez łyżeczkowanie jest preferowaną metodą ewakuacji znamienia wodniakowatego, niezależnie od wielkości macicy, u pacjentek, które chcą zachować płodność. Po uzyskaniu znieczulenia szyjkę macicy rozszerza się, aby umożliwić wprowadzenie 12-14-mm kaniuli ssącej do dolnego odcinka macicy, a następnie obraca się ją, usuwając zawartość wewnątrzmaciczną, najlepiej pod kontrolą ultrasonograficzną. Po odsysaniu powinno nastąpić delikatne, ostre łyżeczkowanie. Po rozpoczęciu ewakuacji macicy należy rozpocząć podawanie leków uterotonicznych, mimo że receptory oksytocynowe mogą być nieobecne. Ponieważ ryzyko nadmiernego krwawienia wzrasta wraz z wielkością macicy, należy natychmiast udostępnić 2 jednostki krwi, gdy macica ma wielkość
≥ 16 tygodni ciąży. Zwrócenie uwagi na wymianę krwi i krystaloidów zmniejsza liczbę powikłań płucnych. Oczywiste jest, że dzięki rozsądnemu wykorzystaniu odpowiedniego sprzętu, dostępowi do preparatów krwi, starannemu monitorowaniu śródoperacyjnemu i wczesnemu przewidywaniu powikłań, wyniki leczenia chorych są lepsze. Pacjentki Rh-ujemne powinny otrzymać globulinę immunologiczną Rho(D) w czasie ewakuacji, ponieważ czynnik Rh D ulega ekspresji na komórkach trofoblastu.

Hysterektomia jest alternatywą dla wyłyżeczkowania ssącego u pacjentek, które nie chcą zachować płodności lub są starsze i mają zwiększone ryzyko rozwoju postmolarnej GTN. przydatki mogą być pozostawione nienaruszone nawet w przypadku obecności torbieli theca luteina. Poza ewakuacją ciąży trzonowej histerektomia zapewnia trwałą sterylizację i eliminuje ryzyko miejscowej inwazji myometrium jako przyczyny przetrwałej choroby. Ze względu na możliwość wystąpienia choroby przerzutowej nawet po histerektomii, ryzyko wystąpienia ciąży postmolarnej nadal pozostaje na poziomie od 3% do 5%, co wymaga kontynuowania kontroli z użyciem hCG.

Medyczna indukcja porodu i histerotomia nie są zalecane w przypadku ewakuacji guza trzonowego. Metody te zwiększają zachorowalność matki, jak utrata krwi, niekompletna ewakuacja wymagająca łyżeczkowania i wymóg cesarskiego cięcia w kolejnych ciążach. Zwiększają one również rozprzestrzenianie się trofoblastu i rozwój postmolarnej GTN wymagającej chemioterapii.

Profilaktyczna chemioterapia w czasie lub bezpośrednio po ewakuacji ciąży trzonowej wiąże się ze zmniejszeniem częstości występowania postmolarnej GTN z około 15% do 20% do 3% do 8%.15 Stosowanie profilaktycznej chemioterapii powinno być jednak ograniczone do szczególnych sytuacji, w których ryzyko wystąpienia postmolarnej GTN jest znacznie większe niż normalnie (wiek > 40 lat, hCG > 100 000 mIU/mL, nadmierne powiększenie macicy, torbiele luteinowe theca > 6 cm, powikłania medyczne) i (lub) gdy odpowiednia obserwacja hCG jest niedostępna lub niewiarygodna. Zasadniczo wszyscy pacjenci, którzy są śledzone z seryjnego testowania hCG po ewakuacji molar i stwierdzono, że mają trwałe GTN może być wyleczony z odpowiedniej chemioterapii.

Ciąża bliźniacza składająca się z całkowitego znamienia i współistniejącego normalnego płodu występuje raz na 22 000 do 100 000 ciąż (ryc. 3). Należy ją odróżnić od znamienia częściowego (ciąża triploidalna z płodem). Rozpoznanie można zwykle ustalić na podstawie badania ultrasonograficznego, ale cytogenetyka może być wykorzystana do różnicowania między chromosomalnie prawidłowymi, potencjalnie zdolnymi do życia płodami a triploidalnymi płodami niezdolnymi do życia. Pacjentki z ciążą bliźniaczą z prawidłowym płodem/kompletnym znamieniem powinny być ostrzeżone, że mogą być narażone na zwiększone ryzyko krwotoku, powikłań medycznych i rozwoju przetrwałej GTN. Odsysanie i łyżeczkowanie na sali operacyjnej pod kontrolą USG jest zalecane w przypadku pożądanego zakończenia ciąży, krwawienia lub powikłań medycznych. Jednak do 40% tych ciąż zakończy się prawidłowym, zdolnym do przeżycia porodem, jeśli pozwoli się na ich kontynuację.16,17

Postępowanie

Po ewakuacji znamienia wodniakowatego konieczna jest obserwacja w celu wykrycia następstw trofoblastycznych (znamię inwazyjne i choriocarcinoma), które rozwijają się u około 15% do 20% pacjentek z całkowitym znamieniem i u 1% do 5% z częściowym znamieniem.1,2,14,18 Jednak ostateczna obserwacja wymaga wykonywania seryjnych pomiarów stężenia hCG w surowicy co 1 do 2 tygodni, aż do momentu, gdy trzy kolejne badania wykażą prawidłowe stężenie hCG, po czym stężenie hCG powinno być oznaczane w odstępach 3-miesięcznych przez 6 miesięcy po spontanicznym powrocie do normy. W okresie obserwacji zaleca się stosowanie antykoncepcji przez 6 miesięcy po pierwszym prawidłowym wyniku oznaczenia hCG. Preferowane są doustne środki antykoncepcyjne, ponieważ mają one tę zaletę, że hamują wydzielanie endogennego hormonu luteinizującego (LH), który może zakłócać pomiar hCG na niskich poziomach, i nie zwiększają ryzyka wystąpienia postmolarnej GTN. Wskazaniami do leczenia postmolarnej GTN są: plateau stężenia hCG x4 wartości w ciągu 3 tygodni, wzrost stężenia hCG ≥ 10% x trzy wartości w ciągu 2 tygodni, utrzymujące się podwyższone stężenie hCG 6 miesięcy po ewakuacji, rozpoznanie histopatologiczne choriocarcinoma lub pośredniego guza trofoblastycznego lub wykrycie przerzutów.19-21 We wszystkich przyszłych ciążach zaleca się badanie patologiczne łożyska lub innych produktów poczęcia oraz oznaczenie stężenia hCG 6 tygodni po porodzie.

Ujawnienia:

Autor nie zgłasza żadnych potencjalnych konfliktów interesów w odniesieniu do tego artykułu

• Lurain JR. Gestational trophoblastic disease I: epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol. 2010;203:531-539.

• Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. Lancet. 2010;376:717-729

• Strohl AE, Lurain JR. Clinical epidemiology of gestational trophoblastic disease. Curr Obstet Gynecol. Rep 2014;3 40-43

• Szulman AE, Surti U. The syndromes of hydatidiform mole. I: korelacje cytogenetyczne i morfologiczne. Am J Obstet Gynecol. 1978;131:665-671.

• Szulman AE, Surti U. The syndromes of hydatidiform mole. II: morphologic evolution of the complete and partial mole. Am J Obstet Gynecol. 1978;132:20-27.

• Castrillon DH, Sun D, Weremowicz S, et al. Discrimination of complete hydatidiform mole from its mimics by immunohistochemistry of paternally imprinted gene product p57K1P2. Am J Surg Pathol. 2001;25:1225-1230.

• Soto-Wright V, Bernstein MR, Goldstein DP, et al. The changing clinical presentation of complete molar pregnancy. Obstet Gynecol. 1995;86:775-779.

• Hou JL, Wan XR, Xiang Y, et al. Changes in clinical features in hydatidiform mole: analysis of 113 cases. J Reprod Med. 2008:53:629-633.

• Berkowitz RS, Goldstein DP, Bernstein MR. Natural history of partial molar pregnancy. Obstet Gynecol. 1985;66:677-681.

• Santos-Ramos R, Forney JP, Schwarz BE. Sonographic wyniki i korelacje kliniczne w ciąży molarnej. Obstet Gynecol. 1980;56:186-192.

• Benson CB, Genset DR, Bernstein MR, et al. Sonographic appearance of first trimester complete hydatidiform mole. Obstet Gynecol. 1989;73:414-418.

• Fine C, Bundy AL, Berkowitz RS, et al. Sonographic diagnosis of partial hydatidiform mole. Obstet Gynecol. 1989;73:414-418.

• Berkowitz RS, Ozturk M, Goldstein DP, et al. Human chorionic gonadotropin and free subunits' serum levels in patients with partial and complete hydatidiform moles. Obstet Gynecol. 1989;74:212-216.

• Berkowitz RS, Goldstein DP. Clinical practice. Molar pregnancy. N Engl J Med. 2009;360:1639-1645.

• Wang Q, Fu J, Hu L, et al. Prophylactic chemotherapy for hydatidiform mole to prevent gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9:CD 007289.

• Sebire NJ, Foskett M, Paradinas FJ, et al. Outcome of twin pregnancies with complete hydatidiform mole and healthy co-twin. Lancet. 2002;359:2165-2166.

• Lin LH, Maesta I, Braga A, et al. Multiple pregnancies with complete mole and coexisting normal fetus in North and South America: a retrospective multicenter cohort and literature review. Gynecol Oncol. 2017;145:88-95.

• Lurain JR, Brewer JI, Torok E, Halpern B. Natural history of hydatidiform mole after primary evacuation. Am J Obstet Gynecol. 1983;145:591-595.

• Ngan HYS, Bender H, Benedet JL, et al. Gestational trophoblastic neoplasia, FIGO staging and classification. Int J Gynecol Obstet. 2003;83:175-177.

• Lurain JR. Gestational trophoblastic disease. II: klasyfikacja i postępowanie w ciążowej neoplazji trofoblastycznej. Am J Obstet Gynecol. 2011;204:11-18.

• Wytyczne NCCN: ciążowa neoplazja trofoblastyczna, wersja 1. 2019, 2018.

.