La palabra italiana Lazio desciende del latín Latium. El nombre de la región también sobrevive en la designación tribal de la antigua población de latinos, Latini en la lengua latina que hablaban y que pasó a la ciudad-estado de la Antigua Roma. Aunque la demografía de la antigua Roma era multiétnica, incluyendo, por ejemplo, etruscos y otros itálicos además de los latinos, estos últimos eran el componente dominante. En la mitología romana, la tribu de los latinos tomó su nombre del rey Latinus. Aparte de la derivación mítica del Lacio dada por los antiguos como el lugar donde Saturno, gobernante de la edad de oro en el Lacio, se escondió (latuisset) de Júpiter allí, una etimología moderna importante es que el Lacio viene de la palabra latina «latus», que significa «ancho», expresando la idea de «tierra plana» que significa la Campagna romana. De hecho, gran parte del Lacio es llano u ondulado. Las tierras originalmente habitadas por los latinos se extendieron a los territorios de los samnitas, los marsos, los hernios, los aequinos, los aurunos y los volscos, todas ellas tribus itálicas circundantes. Este territorio más amplio seguía llamándose Lacio, pero se dividía en Latium adiectum o Latium Novum, las tierras añadidas o Nuevo Lacio, y Latium Vetus, o Viejo Lacio, la región más antigua y pequeña. La frontera norte del Lacio era el río Tíber, que lo dividía de Etruria.
El emperador Augusto unió oficialmente casi toda la Italia actual en una única entidad geopolítica, Italia, dividiéndola en once regiones. La parte del actual Lacio al sur del río Tíber -junto con la actual región de Campania inmediatamente al sureste del Lacio y la sede de Neápolis- se convirtió en la Región I (Lacio y Campania), mientras que el actual Alto Lacio pasó a formar parte de la Regio VII – Etruria, y la actual provincia de Rieti se unió a la Regio IV – Samnium.
Después de la conquista gótica de Italia a finales del siglo V, el Lacio moderno pasó a formar parte del reino ostrogodo, pero tras la guerra gótica entre 535 y 554 y la conquista por parte del Imperio bizantino, la región pasó a ser propiedad del emperador de Oriente como Ducado de Roma. Sin embargo, las largas guerras contra los longobardos debilitaron la región. Con la Donación de Sutri en el año 728, el Papa adquirió el primer territorio en la región más allá del Ducado de Roma.
El fortalecimiento de la aristocracia religiosa y eclesiástica llevó a continuas luchas de poder entre los señores seculares (Baroni) y el Papa hasta mediados del siglo XVI. Inocencio III trató de reforzar su propio poder territorial, queriendo hacer valer su autoridad en las administraciones provinciales de Tuscia, Campagna y Marittima a través de los representantes de la Iglesia, para reducir el poder de la familia Colonna. Otros papas intentaron hacer lo mismo.Durante el periodo en que el papado residió en Aviñón, Francia (1309-1377), el poder de los señores feudales aumentó debido a la ausencia del Papa en Roma. Los pequeños municipios, y sobre todo Roma, se opusieron al creciente poder de los señores y, con Cola di Rienzo, intentaron presentarse como antagonistas del poder eclesiástico. Sin embargo, entre 1353 y 1367, el papado recuperó el control del Lacio y del resto de los Estados Pontificios. Desde mediados del siglo XVI, el papado unificó políticamente el Lacio con los Estados Pontificios, de modo que estos territorios se convirtieron en administraciones provinciales de la hacienda de San Pedro; gobernadores en Viterbo, en Marittima y Campagna, y en Frosinone los administraron para el papado.
Lazio formó parte de la efímera República Romana, tras lo cual se convirtió en un estado títere de la Primera República Francesa bajo las fuerzas de Napoleón Bonaparte. El Lacio fue devuelto a los Estados Pontificios en octubre de 1799. En 1809 se anexionó al Imperio francés con el nombre de Departamento del Tíbet, pero volvió al control del Papa en 1815.
El 20 de septiembre de 1870 la toma de Roma, durante el reinado del Papa Pío IX, y la derrota de Francia en Sedán, completaron la unificación italiana, y el Lacio se incorporó al Reino de Italia. En 1927, el territorio de la provincia de Rieti, perteneciente a Umbría y los Abruzos, se unió al Lacio. Las ciudades del Lacio fueron devastadas por el terremoto de 2016 en el centro de Italia.