Het Italiaanse woord Lazio stamt af van het Latijnse woord Latium. De naam van de regio is ook bewaard gebleven in de stambenaming van de oude bevolking van Latijnen, Latini in de Latijnse taal die door hen werd gesproken en die is overgegaan op de stadstaat Rome. Hoewel de demografie van het oude Rome multi-etnisch was en naast de Latijnen bijvoorbeeld ook Etrusken en andere Italianen omvatte, vormden de laatstgenoemden het dominante bestanddeel. In de Romeinse mythologie ontleende de stam van de Latini hun naam aan koning Latinus. Afgezien van de mythische afleiding van Lazio die door de ouden wordt gegeven als de plaats waar Saturnus, heerser van de gouden eeuw in Latium, zich daar verborg (latuisset) voor Jupiter, is een belangrijke moderne etymologie dat Lazio afkomstig is van het Latijnse woord “latus”, dat “breed” betekent, waarmee het idee van “vlak land” wordt uitgedrukt waarmee de Romeinse Campagna wordt bedoeld. Een groot deel van Lazio is in feite vlak of glooiend. Het oorspronkelijk door de Latijnen bewoonde gebied werd uitgebreid met het grondgebied van de Samnieten, de Marsi, de Hernici, de Aequi, de Aurunci en de Volsci, alle omringende Italiaanse stammen. Dit grotere gebied werd nog steeds Latium genoemd, maar het werd verdeeld in Latium adiectum of Latium Novum, de toegevoegde landen of Nieuw Latium, en Latium Vetus of Oud Latium, het oudere, kleinere gebied. De noordelijke grens van Lazio was de rivier de Tiber, die het van Etrurië scheidde.
Keizer Augustus verenigde bijna geheel het huidige Italië officieel in één geopolitieke eenheid, Italia, en verdeelde het in elf regio’s. Het deel van het huidige Lazio ten zuiden van de rivier de Tiber – samen met de huidige regio Campania onmiddellijk ten zuidoosten van Lazio en de zetel van Neapolis – werd Regio I (Latium et Campania), terwijl het moderne Opper-Lazio deel ging uitmaken van Regio VII – Etrurië, en de huidige provincie Rieti zich aansloot bij Regio IV – Samnium.
Na de verovering van Italië door de Gothen aan het eind van de vijfde eeuw werd het moderne Latium deel van het Ostrogotische Rijk, maar na de Gotische Oorlog tussen 535 en 554 en de verovering door het Byzantijnse Rijk werd de regio eigendom van de oostelijke keizer als het hertogdom van Rome. De lange oorlogen tegen de Longobarden verzwakten de regio echter. Met de schenking van Sutri in 728 verwierf de paus het eerste grondgebied in de regio buiten het hertogdom Rome.
De versterking van de religieuze en kerkelijke aristocratie leidde tot voortdurende machtsstrijd tussen wereldlijke heren (Baroni) en de paus tot het midden van de 16e eeuw. Innocentius III probeerde zijn eigen territoriale macht te versterken door zijn gezag in de provinciale besturen van Tuscia, Campagna en Marittima te laten gelden via de vertegenwoordigers van de Kerk, om zo de macht van de familie Colonna te verminderen. In de periode dat het pausdom in Avignon, Frankrijk, zetelde (1309-1377), nam de macht van de feodale heren toe door de afwezigheid van de paus uit Rome. De kleine gemeenten, en vooral Rome, verzetten zich tegen de toenemende macht van de landsheren, en met Cola di Rienzo probeerden zij zich op te werpen als tegenstanders van de kerkelijke macht. Tussen 1353 en 1367 herwon het pausdom echter de controle over Latium en de rest van de Pauselijke Staten. Vanaf het midden van de 16e eeuw verenigde het pausdom Lazio politiek met de Pauselijke Staten, zodat deze gebieden provinciale administraties werden van het landgoed van Sint Pieter; gouverneurs in Viterbo, in Marittima en Campagna, en in Frosinone bestuurden ze voor het pausdom.
Lazio maakte deel uit van de kortstondige Romeinse Republiek, waarna het een marionettenstaat werd van de Eerste Franse Republiek onder de troepen van Napoleon Bonaparte. Lazio werd in oktober 1799 teruggegeven aan de Pauselijke Staten. In 1809 werd het bij het Franse Keizerrijk gevoegd onder de naam Departement Tibre, maar in 1815 keerde het terug naar de controle van de Paus.
Op 20 september 1870 werd met de inname van Rome, tijdens het bewind van Paus Pius IX, en de nederlaag van Frankrijk bij Sedan, de Italiaanse eenwording voltooid, en werd Lazio opgenomen in het Koninkrijk Italië. In 1927 werd het grondgebied van de provincie Rieti, dat tot Umbrië en Abruzzen behoorde, bij Lazio gevoegd. Steden in Lazio werden verwoest door de aardbeving in Midden-Italië in 2016.