Antimicrobiële sulfonamiden waren de eerste antimicrobiële middelen die effectief werden gebruikt voor de behandeling van infectieziekten. Omdat zij echter ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken en er sindsdien effectievere middelen zijn ontwikkeld, worden sulfonamiden nog slechts voor enkele indicaties gebruikt bij specifieke groepen, zoals AIDS-patiënten. Huidreacties, van goedaardige huiduitslag tot potentieel dodelijke toxidermieën, zijn de meest voorkomende bijwerkingen van sulfonamiden. Andere belangrijke bijwerkingen zijn acute leverschade, longreacties en bloeddyscrasieën. Hoewel de betrokken mechanismen nog niet volledig zijn opgehelderd, lijken reactieve metabolieten een centrale rol te spelen. De hydroxylamine- en nitrosometabolieten van sulfamethoxazol, de tegenwoordig meest gebruikte sulfonamide, kunnen zich door hun chemische reactiviteit covalent binden aan eiwitten, wat leidt tot de inductie van specifieke ongunstige immuunreacties. Daarom worden veranderingen in de activiteit van metabolische en ontgiftingswegen in verband gebracht met een groter risico op het ontwikkelen van allergische reacties op sulfonamiden. Allergieën voor sulfonamiden, met name sulfamethoxazol (vaak gebruikt in combinatie met trimethoprim als co-trimoxazol), komen vaker voor bij AIDS-patiënten, maar de reden voor dit verhoogde risico is niet volledig bekend. Er zijn geen geldige hulpmiddelen beschikbaar om te voorspellen welke patiënten een groter risico lopen om allergieën voor sulfonamiden te ontwikkelen. Diagnose is van essentieel belang om een mogelijke evolutie naar ernstige reacties en hernieuwde toediening van het geneesmiddel in kwestie te voorkomen. Bij patiënten die absoluut verder moeten worden behandeld, kan succesvolle desensibilisatie worden bereikt.