Pilocybine paddestoelen, de “magische” paddestoelen die bekend staan om hun hallucinaties en spiritueel inzicht, zijn misschien niet echt bovennatuurlijk, maar ze komen aardig in de buurt. Een groeiend aantal onderzoeken suggereert dat ze kunnen helpen bij de behandeling van een reeks psychische stoornissen, en er is weinig bewijs dat ze verslavend zijn.
Maar de wereld van de paddo’s reikt veel verder dan psilocybine. Hoewel het misschien niet hun bedoeling was, synthetiseren deze chemische schimmelfabriekjes chemische stoffen die toevallig ook voor de mens heilzame eigenschappen hebben.
Baddenstoel 101
Van Agaricus bisporus (portobello) tot Amanita phalloides, de toepasselijke naam, de zeer dodelijke doodskop paddenstoel, paddenstoelen zijn er in allerlei maten, kleuren, en smaken. Ze maken deel uit van het schimmelrijk, samen met schimmels en gisten. Sommige zijn microscopisch klein, andere kunnen worden beschouwd als het grootste levende organisme op aarde. Met slechts ongeveer 100.000 beschreven soorten, op een geschatte 5,1 miljoen, zijn schimmels ideale kandidaten voor bioprospectie, of het extraheren van nuttige verbindingen voor geneesmiddelen en andere dingen uit de natuur.
Zwammen zijn eigenlijk alleen het bovengrondse deel van bepaalde schimmels. Sommige soorten hebben een wortelachtig systeem, mycelium genaamd, dat uitgroeit tot paddestoelen als ze aan de oppervlakte komen. Ze strooien sporen uit, het schimmelequivalent van een zaadje, zodat de cyclus opnieuw kan beginnen. Het klinkt verdacht plantaardig, maar eigenlijk staan paddestoelen genetisch dichter bij dieren dan bij planten.
Je bent misschien het meest bekend met de paddestoelen in je eten, maar de chemische stoffen die ze in de loop der tijd hebben ontwikkeld om te produceren, blijken ook een breed scala aan toepassingen voor ons lichaam te hebben. En als je “chemicaliën en paddestoelen” hoort, denk je waarschijnlijk aan psilocybine.
Er zijn bijna 200 soorten psilocybine paddestoelen, maar waarom de schimmels deze psychedelische chemische stof hebben ontwikkeld, is nog steeds een mysterie. De effecten op mensen zijn echter verre van mysterieus, gezien de decennia van amateuristische experimenten door ontluikende psychonauten. Visuele hallucinaties zijn normaal, evenals gevoelens van euforie en een gevoel van eenheid met anderen of de wereld in het algemeen. Minder uitnodigende resultaten zijn desoriëntatie, paranoia en angst.
De belangstelling voor psilocybine is de laatste jaren toegenomen, en onderzoekers zijn begonnen met het testen van het potentieel voor de behandeling van zaken als depressie en PTSD. De eerste resultaten zijn positief en wijzen erop dat psilocybine waarschijnlijk kan helpen bij de behandeling van een reeks psychische stoornissen.
Hoe en waarom de paddestoelen de drug eigenlijk maken, is echter nog grotendeels onbekend.
Twee studies die dit jaar werden gepubliceerd, probeerden deze vraag te beantwoorden. De eerste, gepubliceerd in Evolution Letters, zegt dat het kan worden gebruikt als een insectendodende verdediging tegen ongedierte. Echter, een recent gepubliceerde studie op de preprint server bioRxiv (wat betekent dat het nog niet peer-reviewed is) suggereert dat psilocybine gebruikt kan worden om insecten aan te trekken, niet om ze af te weren, door te dienen als een “insect-vectored spore dispersal” i.
Om dit te testen verzamelden en wasten wetenschappers uit het Verenigd Koninkrijk Psilocybe cyanescens, een psilocybine paddestoel, die was bedekt met donker gevleugelde schimmelmuggen. Dagen later zagen ze hoe maden tevoorschijn kwamen en uitgroeiden tot vliegen.
“Het was een heel eenvoudig, niet herhaald experiment dat aantoonde dat vliegen kunnen leven in en tevoorschijn komen uit deze paddenstoelen,” zegt Bryn Dentinger, hoofdauteur van de studie en conservator mycologie bij het Natural History Museum of Utah. “Dus ik denk niet dat we de insectendodende eigenschap helemaal kunnen uitsluiten, maar het is duidelijk geen zwart-wit scenario.”
Het herinnert ons eraan dat psilocybine, ondanks al zijn psychedelische eigenschappen, niet voor mensen is gemaakt. Psilocybine en andere chemicaliën uit paddestoelen zijn het resultaat van miljoenen jaren evolutionair geknutsel om de schimmels te helpen overleven. De trippy eigenschappen van paddo’s zijn slechts een neveneffect van een evolutionaire wapenwedloop – al betekent dat niet dat wij er niet van kunnen profiteren.
Serotonine uit schimmels
Mensen mogen dan miljoenen jaren van schimmels gescheiden zijn, toch zijn er nog verrassende overeenkomsten tussen ons.
Een geslacht van paddenstoelen, Panaeolus, produceert bijvoorbeeld serotonine – een belangrijke neurotransmitter in onze hersenen, die stemmingen zoals depressie zou reguleren. Psilocybine lijkt chemisch gezien vrij veel op serotonine, dus dat is niet zo verwonderlijk. Er is zelfs reden om aan te nemen dat de paddestoelen deze chemicaliën gebruiken om te communiceren tussen cellen, net zoals wij dat doen.
Het serotonine systeem is evolutionair gezien al heel oud, legt Dentinger uit, en paddestoelen zouden receptoren op hun celmembranen kunnen hebben voor deze neurotransmitter. Maar voor zover hij weet, is dat nog nooit getest.
“Er is reden om te verwachten dat het in de gemeenschappelijke voorouder van dieren en schimmels zat,” zegt hij. “Het zou me helemaal niet verbazen als ik ontdek dat deze moleculen zoals psilocybine in feite interacties kunnen bemiddelen tussen cellen binnen individuele schimmelorganismen of tussen schimmelorganismen.”
Dentinger wijst er echter snel op dat dit niet betekent dat paddenstoelen bewust zijn. “
Hoewel we nog steeds niet begrijpen waarom paddenstoelen serotonine-gerelateerde chemicaliën produceren, is Panaeolus verre van uniek.
Inocybe aeruginascens, een tabakskleurige soort met groenige vlekken en blauwe blauwe kneuzingen produceert drie serotonine-achtige chemicaliën. De soort komt overal in Midden-Europa voor en bevat een bijna gelijke hoeveelheid van drie hallucinogene verbindingen: psilocybine, baeocystine, en aeruginascine. I. aeruginascens is de enige schimmel waarvan bekend is dat hij aeruginascin produceert, en er zijn aanwijzingen dat het een betere optie voor therapeutisch gebruik zou kunnen zijn dan psilocybine is.
Er zijn geen ongemakkelijke, angstaanjagende trips gemeld met I. aeruginascens-paddenstoelen, zelfs niet in gevallen van accidentele inname, volgens Jochen Gartz, een Duitse mycoloog en chemicus, die aeruginascin voor het eerst ontdekte en een naam gaf in de jaren ’80. Meer dan 20 jaar heeft hij gezocht naar de molecule in andere paddestoelensoorten. Hij heeft het niet gevonden.
“Ik ken ongeveer 50 ervaringen met Inocybe aeruginascens en de helft daarvan zijn intoxicaties in het veld waarbij mensen in het begin dachten dat ze een eetbare en gewone soort verward hadden met een onbekende giftige paddenstoel,” zegt Gartz, auteur van Magic Mushrooms Around the World, in een email. Maar in plaats van bang te worden om dood te gaan, zegt Gartz, hebben deze toevallige paddenstoeleneters meestal rustige, euforische perioden, vaak met “kleurrijke mystieke ervaringen.”
Daarom denkt Gartz dat deze paddenstoel een betere kandidaat kan zijn voor de behandeling van psychische aandoeningen zoals depressie, maar ook voor migraine en clusterhoofdpijn. Door zijn chemische structuur, is het onwaarschijnlijk dat het de bloed-hersenbarrière passeert. Dat betekent dat het zou kunnen helpen om de effecten van psilocybine te matigen, misschien door receptoren elders in het lichaam te blokkeren, aldus Gartz. Het afzwakken van psychedelische bijwerkingen is een belangrijke overweging als dergelijke verbindingen ooit therapeutisch gebruikt gaan worden.
Maar Richard Hartnell, een analist bij het cannabis testcentrum EVIO Labs, is daar niet zo zeker van.
“Ik ben sceptisch over het idee dat aeruginascin de effecten van een psilocybine trip significant zou moduleren, maar het is mogelijk. Ik zou erg verbaasd zijn als er gecontroleerde, geblindeerde studies naar zijn gedaan,” zegt Hartnell in een e-mail. “Dat onderzoek is vrijwel zeker nog niet gedaan, en het is waarschijnlijk dat we de therapeutische toepassingen van de meeste of al deze verbindingen niet zullen kennen totdat we psilocybine en zijn analogen uit de handel nemen.”
Zoals bij veel paddenstoelen van potentieel farmacologisch belang, is de literatuur over I.aeruginascens schaars. Dit betekent dat we nog steeds niet weten hoe het ons zou kunnen helpen, en we weten ook niet wat de gevaren zouden kunnen zijn. Dat geldt echter niet voor elke paddenstoel.
The Mighty Toadstool
Met verschijningen variërend van Alice in Wonderland tot Super Mario is geen psychoactieve zwam zo iconisch als Amanita muscaria, de vliegenzwam. Deze archetypische rood-witte paddenstoelen bevatten geen druppel psilocybine, maar zijn wel geestverruimend.
Hoewel ze niet zo dodelijk zijn als vaak wordt gedacht, bevatten vliegenzwammen twee hallucinogene verbindingen – muscimol en iboteenzuur – die berucht zijn voor het veroorzaken van een delirante, droomachtige trip. Paddo’s kunnen euforie veroorzaken, en in zeldzamere gevallen spierkrampen, coma, en Lilliputiaanse en Gulliveriaanse hallucinaties – gevoelens van krimpen of groeien. (Lewis Carroll wist er alles van.)
Dentinger zegt dat de twee verbindingen waarschijnlijk door de paddestoelen worden gebruikt om insecten en ander ongedierte op afstand te houden – er is een geschiedenis dat ze werden gebruikt om huisvliegen te doden, zegt hij.
Er zijn geen bekende medische toepassingen voor deze twee drugs, maar ze hebben het onderzoek desondanks vooruit geholpen. Zo blijken kleine injecties met iboteenzuur, een krachtig neurotoxine, een zeer nauwkeurig middel te zijn om hersenbeschadigingen aan te brengen.
Het verwijderen of beschadigen van een deel van de hersenen helpt wetenschappers te observeren wat niet meer werkt, wat inzicht geeft in de functies van verschillende hersengebieden. Deze zeer gerichte techniek heeft licht geworpen op mechanismen die verband houden met visuele bewegingsverwerking, ruimtelijk leren en neurale paden die in verband worden gebracht met de ziekte van Alzheimer.
Muscimol is ook nuttig gebleken. In opdracht van de farmaceutische reus Lundbeck begon de bekende Deense chemicus Povl Krogsgaard-Larsen in de jaren zeventig met de ontwikkeling van talrijke synthetische varianten van muscimol.
Eindelijk ontdekte hij gaboxadol, oorspronkelijk THIP genoemd, een minder toxische versie van muscimol. Het gevarieerde klinische leven van gaboxadol omvatte proeven als pijnstiller, een behandeling tegen angst, een hypnotiserend slaapmiddel, en als behandeling voor een bewegingsstoornis genaamd tardieve dyskinesie.
Om meerdere redenen, waaronder vreemde psychiatrische bijwerkingen zoals desoriëntatie, duizeligheid en sedatie, sloeg het medicijn niet aan, en het werd nooit goedgekeurd voor medisch gebruik.
Maar gaboxadol is nog niet klaar. In 2015 verkocht Lundbeck biofarmaceutisch bedrijf Ovid Therapeutics de rechten op gaboxadol. Het wordt door de FDA versneld behandeld voor twee zeldzame genetische aandoeningen, het Angelman-syndroom en het Fragiele X-syndroom. Krogsgaard-Larsen heeft ook een paar andere analogen van muscimol gesynthetiseerd, die ook therapeutische toepassingen zouden kunnen blijken te hebben.
En dat is nog maar één paddestoelensoort – er zijn er potentieel miljoenen meer. Amanita muscaria is toevallig iets grondiger bestudeerd dan vele andere.
Niet alleen LSD
Paddestoelen zijn niet de enige schimmels die veelbelovende verbindingen bevatten. De Zwitserse chemicus Albert Hofmann is natuurlijk beroemd vanwege de ontwikkeling van het psychedelische LSD uit moederkoren, een schimmel van het geslacht Claviceps die grassen zoals hoogzwenkgras infecteert. Maar Hofmann is ook verantwoordelijk voor de ontwikkeling van andere van moederkoren afgeleide geneesmiddelen die vandaag de dag op de markt zijn, waaronder methylergometrine, dat wordt gebruikt om bloedingen na een bevalling te stelpen; dihydroergotamine, een migrainemedicijn; en ergoloïde mesylaten, een mengsel van drie moederkorenalkaloïden dat wordt voorgeschreven bij dementie. Hij vond zelfs 2-Broom-LSD, een niet-giftig geneesmiddel dat clusterhoofdpijn kan behandelen zonder hallucinerende bijwerkingen.
Carolyn Young, universitair hoofddocent aan het Noble Research Institute, bestudeert al vele jaren moederkoren en verwante schimmels. Ze is geïntrigeerd door de buitengewone diversiteit van de alkaloïden die deze schimmels produceren, waarvan er vele nog niet zijn bestudeerd.
Waarom moederkoren zoveel verbindingen produceert, kan te maken hebben met een evolutionair concept dat “bet hedging” wordt genoemd, aldus Young. Dat is een strategie waarbij een organisme evolutionair gezien verschillende reacties produceert om op verschillende situaties te kunnen reageren. (Dezelfde theorie zou van toepassing kunnen zijn op psilocybine paddestoelen en de vele serotonine-gerelateerde chemicaliën die zij produceren.)
Het heeft geresulteerd in een scala aan chemische opties die onderzoekers kunnen onderzoeken. En in moederkoren worden de genen die deze alkaloïden produceren in clusters gevonden, waardoor ze volgens Young gemakkelijker genetisch gemodificeerd kunnen worden.
“Dat helpt ons om die paden beter te begrijpen, om ze te manipuleren, om gen knock-outs te maken,” zegt Young. “Er zit een hele industrie achter synthetische biologie en het verkrijgen van micro-organismen om meer verbindingen voor ons te maken.”
Ergot heeft een symbiotische relatie met de grassen die het infecteert, zegt Young, en helpt hen om hun zaden rond te verspreiden. De chemicaliën die moederkoren produceren spelen waarschijnlijk een rol in deze relatie, maar welke dat zijn, weten we niet.
“De plant heeft een selectief voordeel als die schimmel erin zit,” zegt ze. “
De meeste, zo niet alle van deze schimmelmoleculen zijn opgebouwd met behulp van L-tryptofaan, een essentieel aminozuur dat veel voorkomt in paddenstoelen en dat wordt gebruikt om veel verschillende eiwitten in ons lichaam op te bouwen, evenals neurotransmitters als serotonine en melatonine. Behalve dat we weten dat het belangrijk voor ze is, zegt Young dat we geen goed antwoord hebben op de vraag waarom tryptofaan ook in paddestoelen opduikt. Maar, net als bij andere therapeutische stoffen in paddestoelen, zou het toeval zich ook voor mensen kunnen uitbetalen
Vele schimmelverbindingen blijven volledig onbestudeerd – en het feit dat sommige nog steeds illegaal zijn, maakt het nog moeilijker om hun geheimen te doorgronden. Andere, zoals aeruginascin, muscimol en veel van moederkoren afgeleide verbindingen, staan wel open voor onderzoekers. Het enige wat meer onderzoek in de weg staat, is de financiering. Als de weinige die we hebben bestudeerd een indicatie zijn, kunnen de potentiële opbrengsten groot zijn.
“Soms waarderen we de ecologische bio-activiteit van deze verbindingen niet volledig,” zegt Young. “Wat het ook is dat ze specifiek doen, we moeten er nog veel over leren.”