A palavra italiana Lazio descende da palavra latina Latium. O nome da região também sobrevive na designação tribal da antiga população latina, latini na língua latina falada por eles e transmitida à cidade-estado da Roma Antiga. Embora a demografia da Roma Antiga fosse multi-étnica, incluindo, por exemplo, os etruscos e outros italianos para além dos latinos, estes últimos eram o constituinte dominante. Na mitologia romana, a tribo dos Latinos tomou o seu nome do Rei Latinus. Para além da derivação mítica do Lazio dada pelos antigos como o lugar onde Saturno, governante da era dourada no Lácio, se escondia (latuisset) de Júpiter, uma grande etimologia moderna é que o Lazio vem da palavra latina “latus”, que significa “largo”, expressando a ideia de “terra plana” que significa a Campagna romana. Grande parte da Lazio é, de facto, plana ou rolante. As terras originalmente habitadas pelos Latinos foram estendidas aos territórios dos Samnitas, os Marsi, os Hernici, os Aequi, os Aurunci e os Volsci, todas tribos itálicas circundantes. Este território maior foi ainda chamado Latium, mas foi dividido em Latium adiectum ou Latium Novum, as terras acrescentadas ou Novo Latium, e Latium Vetus, ou Velho Latium, a região mais antiga, mais pequena. A fronteira norte do Lácio era o rio Tiber, que o dividiu da Etrúria.
O imperador Augusto uniu oficialmente quase toda a Itália actual numa única entidade geo-política, a Itália, dividindo-a em onze regiões. A parte do actual Lácio a sul do rio Tibre – juntamente com a actual região da Campânia imediatamente a sudeste do Lácio e a sede de Neapolis – tornou-se a Região I (Latium et Campania), enquanto o moderno Alto Lácio se tornou parte de Regio VII – Etruria, e a actual Província de Rieti juntou-se a Regio IV – Samnium.
Após a conquista gótica da Itália no final do século V, o Lácio moderno tornou-se parte do Reino Ostrogótico, mas após a Guerra Gótica entre 535 e 554 e a conquista pelo Império Bizantino, a região tornou-se propriedade do Imperador Oriental como o Ducado de Roma. No entanto, as longas guerras contra os Longobardos enfraqueceram a região. Com a Doação de Sutri em 728, o Papa adquiriu o primeiro território da região para além do Ducado de Roma.
O fortalecimento da aristocracia religiosa e eclesiástica levou a contínuas lutas pelo poder entre os senhores seculares (Baroni) e o Papa até meados do século XVI. Inocêncio III tentou reforçar o seu próprio poder territorial, desejando afirmar a sua autoridade nas administrações provinciais de Tuscia, Campagna e Marittima através dos representantes da Igreja, a fim de reduzir o poder da família Colonna. Outros papas tentaram fazer o mesmo.Durante o período em que o papado residia em Avignon, França (1309-1377), o poder dos senhores feudais aumentou devido à ausência do papa de Roma. Pequenas comunas, e Roma sobretudo, opuseram-se ao poder crescente dos senhores, e com Cola di Rienzo, tentaram apresentar-se como antagonistas do poder eclesiástico. Contudo, entre 1353 e 1367, o papado recuperou o controlo do Lazio e do resto dos Estados papais. A partir de meados do século XVI, o papado unificou politicamente o Lácio com os Estados papais, de modo que estes territórios se tornaram administrações provinciais do estado de São Pedro; governadores em Viterbo, em Marittima e Campagna, e em Frosinone administraram-nos para o papado.
O Lácio fazia parte da efémera República Romana, após o que se tornou um estado fantoche da Primeira República Francesa sob as forças de Napoleão Bonaparte. A Lazio foi devolvida aos Estados papais em Outubro de 1799. Em 1809, foi anexado ao Império Francês sob o nome do Departamento de Tibre, mas voltou ao controlo do Papa em 1815.
Em 20 de Setembro de 1870 a captura de Roma, durante o reinado do Papa Pio IX, e a derrota da França em Sedan, completou a unificação italiana, e o Lácio foi incorporado no Reino de Itália. Em 1927, o território da Província de Rieti, pertencente à Úmbria e Abruzzo, juntou-se à Lazio. As cidades do Lácio foram devastadas pelo terramoto de 2016 na Itália Central.