Lipolyse des Fettgewebes als Stoffwechselweg zur Definition pharmakologischer Strategien gegen Adipositas und das metabolische Syndrom

Die Lipolyse des Fettgewebes ist der katabole Prozess, der zum Abbau von in Fettzellen gespeicherten Triglyceriden und zur Freisetzung von Fettsäuren und Glycerin führt. Neuere Arbeiten haben gezeigt, dass die Lipolyse kein einfacher Stoffwechselweg ist, der von Katecholaminen stimuliert und von Insulin gehemmt wird. Es gab neue Erkenntnisse über die endokrine und parakrine Regulation der Lipolyse und über die molekularen Mechanismen der Triglyceridhydrolyse. Katecholamine modulieren die Lipolyse durch den lipolytischen Beta-Adrenozeptor und den antilipolytischen Alpha2-Adrenozeptor. Neuere Studien haben ein besseres Verständnis des relativen Beitrags der beiden Rezeptortypen ermöglicht und Beweise für die in vivo-Beteiligung von alpha2-Adrenozeptoren an der physiologischen Kontrolle der Lipolyse des subkutanen Fettgewebes geliefert. Eine rätselhafte Beobachtung ist die Charakterisierung einer residualen Katecholamin-induzierten Lipolyse in Mäusen, die defizient an Beta-Adrenozeptoren sind. Ein neuartiges lipolytisches System wurde in menschlichen Fettzellen charakterisiert. Natriuretische Peptide stimulieren die Lipolyse über einen cGMP-abhängigen Weg. Es gibt weitere lipolytische Wege, die in menschlichen Fettzellen aktiv sind und deren Bedeutung nicht vollständig verstanden ist. Vierzig Jahre nach der Beschreibung der antilipolytischen Wirkung von Nikotinsäure sind die Rezeptoren identifiziert worden. Adrenomedullin, das von Adipozyten produziert wird, übt eine antilipolytische Wirkung über einen indirekten Mechanismus aus, an dem Stickstoffmonoxid beteiligt ist. Die molekularen Details der lipolytischen Reaktion sind nicht vollständig verstanden. Die Rolle der Lipasen wurde mit der Klonierung der adipösen Triglyceridlipase neu bewertet. Die hormonsensitive Lipase scheint die Hauptlipase für die durch Katecholamine und natriuretische Peptide stimulierte Lipolyse zu sein, während die adipöse Triglyceridlipase die Hydrolyse von Triglyceriden während der basalen Lipolyse vermittelt. Die Translokation der an das adipozytäre Lipidbindungsprotein gebundenen hormonsensitiven Lipase in den Lipidtropfen scheint ein wichtiger Schritt während der lipolytischen Aktivierung zu sein. Die Reorganisation der Lipidtröpfchenhülle durch Perilipine erleichtert den Zugang des Enzyms. Die Rolle anderer lipid-interagierender Proteine bei der Lipolyse ist noch unklar. Die am lipolytischen Prozess beteiligten Proteine stellen medikamentöse Angriffspunkte für die Behandlung der Adipositas und des metabolischen Syndroms dar. Das älteste Beispiel ist die Nikotinsäure (Niacin), die als hypolipidämisches Medikament eingesetzt wird. Ein erster Ansatz besteht in Molekülen, die die Lipolyse und die Oxidation der freigesetzten Fettsäuren stimulieren, um die Fettspeicher zu verringern. Ein zweiter Ansatz ist eine chronische Hemmung der Lipolyse, um den Plasmafettsäurespiegel zu senken, der ein zentrales Merkmal des metabolischen Syndroms ist.

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